Havrix

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

El virus de la hepatitis A pertenece a la familia de los picornavirus.Es uno de los varios virus de la hepatitis que causan enfermedad sistémica con patología en el hígado.

El periodo de incubación de la hepatitis A es de una media de 28 días (rango: 15 a 50 días).1 El curso de la infección por hepatitis A es extremadamente variable, y va desde la infección asintomática hasta la hepatitis ictérica y la muerte.

La presencia de anticuerpos contra el VHA confiere protección contra la infección por hepatitis A. Sin embargo, no se ha determinado el título más bajo necesario para conferir protección.

Estudios clínicos

Estudios pediátricos de eficacia

Se ha demostrado la eficacia protectora de HAVRIX en un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado en niños en edad escolar (de 1 a 16 años) en Tailandia que tenían un alto riesgo de infección por VHA. Un total de 40.119 niños fueron aleatorizados para ser vacunados con HAVRIX 360 EL.U. o conENGERIX-B 10 mcg a los 0, 1 y 12 meses. De ellos, 19.037 niños recibieron 2 dosis de HAVRIX (0 y 1 meses) y 19.120 niños recibieron 2 dosis de la vacuna de control, ENGERIX-B (0 y 1 meses). Un total de 38.157 niños entraron en vigilancia al día 138 y fueron observados durante 8 meses más. Utilizando el criterio de valoración definido por el protocolo ( ≥ 2 días de ausencia escolar, nivel de ALT > 45U/mL, y un resultado positivo en la prueba HAVAB-M), se produjeron 32 casos de hepatitis A clínica en el grupo de control. En el grupo HAVRIX, se identificaron 2 casos. Estos 2 casos fueron leves en términos de índices bioquímicos y clínicos de la enfermedad de la hepatitis A. Por lo tanto, la tasa de eficacia calculada para la prevención de la hepatitis A clínica fue del 94% (intervalo de confianza del 95%: 74,98).

En las investigaciones de brotes ocurridos en el ensayo, se produjeron 26 casos clínicos de hepatitis A (de un total de 34 ocurridos en el ensayo). No se produjo ningún caso en los vacunados que recibieron HAVRIX.

Utilizando análisis virológicos y serológicos adicionalespost hoc, se confirmó la eficacia de HAVRIX. Es posible que se hayan producido hasta 3 casos adicionales de enfermedad clínica leve en los vacunados. Con las pruebas disponibles, no se pudo demostrar ni refutar que estas enfermedades fueran causadas por el VHA. Al incluirlos como casos, la tasa de eficacia calculada para la prevención de la hepatitis A clínica sería del 84% (IC del 95%: 60, 94).

Immunogenicidad en niños y adolescentes

Respuesta inmunitaria a HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL de 11 a 25 meses de edad (Estudio HAV 210)

En este estudio prospectivo, abierto y multicéntrico, se administró a 1.084 niños la vacuna del estudio en uno de los 5 grupos:

1. Niños de 11 a 13 meses de edad que recibieron HAVRIX en un esquema de 0 y 6 meses;
2. Niños de 15 a 18 meses de edad que recibieron HAVRIX en un esquema de 0 y 6 meses;
3. Niños de 15 a 18 meses de edad que recibieron HAVRIX coadministrado con INFANRIX y la vacuna conjugada contra el Haemophilus b (Hib) (que ya no está autorizada en Estados Unidos) en el mes 0 y HAVRIX en el mes 6;
4. Niños de 15 a 18 meses de edad que recibieron INFANRIX coadministrado con la vacuna conjugada contra el Hib en el mes 0 y HAVRIX en los meses 1 y 7;
5. Niños de 23 a 25 meses de edad que recibieron HAVRIX en un esquema de 0 y 6 meses.

Entre los sujetos de todos los grupos, el 52% eran varones; el 61% de los sujetos eran blancos, el 9% negros, el 3% asiáticos y el 27% de otros grupos raciales/étnicos. Las respuestas a la vacuna de anticuerpos contra la hepatitis A y las GMTs, calculadas sobre los respondedores de los grupos 1, 2 y 5, se presentan en la Tabla 2. Las tasas de respuesta a la vacuna fueron similares entre los 3 grupos de edad que recibieronHAVRIX. One month after the second dose of HAVRIX, the GMT in each of theyounger age groups (11 to 13 and 15 to 18 months of age) was shown to besimilar to that achieved in the 23 to 25 months of age group.

Table 2: Anti-Hepatitis A Immune Response Following 2Doses of HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Administered 6 Months Apart in Children Giventhe First Dose of HAVRIX at 11 to 13 Months of Age, 15 to 18 Months of Age, or23 to 25 Months of Age

Age group	N	Vaccine Response		GMT (mIU/mL)
		%	95% CI
11-13 months (Group 1)	218	99	97, 100	1,461a
15-18 months (Group 2)	200	100	98, 100	1,635a
23-25 months (Group 5)	211	100	98, 100	1,911
Vaccine response = Seroconversion (anti-HAV ≥ 15mlU/mL ) in children initiallyseronegative or at least the maintenance of the pre-vaccination anti-HAVconcentration in initially seropositive children. CI = Confidence Interval; GMT = Geometric mean antibody titer. a Calculated on vaccine responders one month post-dose 2. GMTs inchildren 11 to 13 months of age and 15 to 18 months of age were non-inferior (similar) to the GMT in children 23 to 25 months of age (i.e., the lower limitof the two-sided 95% CI on the GMT ratio for Group 1/Group 5 and for Group2/Group 5 were both ≥ 0.5).

En 3 estudios clínicos adicionales (HAV 232, HAV 220 yHAV 231), los niños recibieron 2 dosis de HAVRIX solo o la primera dosis deHAVRIX administrada de forma concomitante con otras vacunas recomendadas de forma rutinaria en los Estados Unidos, seguida de una segunda dosis de HAVRIX. Después de la segunda dosis de HAVRIX, no hubo evidencia de interferencia con la respuesta anti-HAV en los niños que recibieron vacunas administradas de forma concomitante en comparación con los que recibieron HAVRIX solo.

Respuesta inmunitaria a HAVRIX 360 EL.U. entre individuos de 2 a 18 años de edad

En 6 estudios clínicos, 762 sujetos de 2 a 18 años de edadrecibieron 2 dosis de HAVRIX (360 EL.U.) administradas con un mes de diferencia (el GMT osciló entre 197 y 660 mIU/mL). El 99% de los sujetos seroconvirtieron tras las 2 dosis. Cuando se administró una tercera dosis de HAVRIX 360 EL.U. 6 meses después de la dosis inicial, todos los sujetos fueron seropositivos (anti-HAV ≥ 20mIU/mL) 1 mes después de la tercera dosis, y las GMT aumentaron hasta un rango de 3.388 a 4.643 mIU/mL. En 1 estudio en el que se realizó un seguimiento de los niños durante 6 meses adicionales, todos los sujetos siguieron siendo seropositivos.

Respuesta inmunitaria a HAVRIX 720 EL.U./0,5 mL entre individuos de 2 a 19 años de edad

En 4 estudios clínicos, 314 niños y adolescentes de 2 a 19 años de edad fueron inmunizados con 2 dosis de HAVRIX 720EL.U./0,5 mL administradas con 6 meses de diferencia. Un mes después de la primera dosis, la seroconversión (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL ) osciló entre el 96,8% y el 100%, con GMTs de 194 mIU/mL a 305 mIU/mL. En los estudios en los que se obtuvieron sueros dos semanas después de la dosis inicial, la seroconversión osciló entre el 91,6% y el 96,1%. Un mes después de la dosis de refuerzo, en el mes 6, todos los sujetos fueron seropositivos, con GMTs que oscilaron entre 2.495 mIU/mL y 3.644mIU/mL.

En un estudio adicional en el que la dosis de refuerzo se retrasó hasta un año después de la dosis inicial, el 95,2% de los sujetos fueron seropositivos justo antes de la administración de la dosis de refuerzo. Un mes más tarde, todos los sujetos fueron seropositivos, con un GMT de 2.657 mIU/mL.

Immunogenicidad en adultos

Más de 400 adultos sanos de 18 a 50 años de edad en 3 estudios clínicos recibieron una dosis única de 1440 EL.U. de HAVRIX. Todos los sujetos eran seronegativos para los anticuerpos de la hepatitis A al inicio del estudio. Se obtuvieron anticuerpos humorales específicos contra el VHA en más del 96% de los sujetos cuando se midieron un mes después de la vacunación. En el día 15, entre el 80% y el 98% de los vacunados ya se habían seroconvertido (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL).Las GMTs de los seroconvertidos oscilaron entre 264 y 339 mIU/mL en el día 15 y aumentaron hasta un rango de 335 a 637 mIU/mL un mes después de la vacunación.

Las GMTs obtenidas tras una dosis única de HAVRIX son al menos varias veces superiores a las esperadas tras la recepción de inmuneglobulina.

En un estudio clínico en el que se utilizaron de 2.5 a 5 veces la dosis estándar de inmunoglobulina (dosis estándar = 0,02 a 0,06 mL/kg), el GMT en los receptores fue de 146 mIU/mL a los 5 días de la administración, 77 mIU/mL al mes 1 y 63 mIU/mL al mes 2.

En 2 ensayos clínicos en los que se administró una dosis de refuerzo de 1440EL.U. 6 meses después de la dosis inicial, el 100% de los vacunados (n =269) fueron seropositivos 1 mes después de la dosis de refuerzo, con GMTs que oscilaron entre 3.318 mIU/mL y 5.925 mIU/mL. Los títulos obtenidos con esta dosis adicional se aproximan a los observados varios años después de la infección natural.

En un subgrupo de vacunados (n = 89), una dosis única deHAVRIX 1440 EL.U. provocó anticuerpos neutralizantes específicos anti-HAV en más del 94% de los vacunados cuando se midió 1 mes después de la vacunación. Los anticuerpos neutralizantes persistieron hasta el sexto mes. El cien por cien de los vacunados tenía anticuerpos neutralizantes cuando se midieron 1 mes después de una dosis de refuerzo administrada en el mes 6.

Se estudió la inmunogenicidad de HAVRIX en sujetos con enfermedad hepática crónica de diversas etiologías. 189 adultos sanos y 220 adultos con hepatitis B crónica (n = 46), hepatitis C crónica (n = 104), o enfermedad hepática crónica moderada de otra etiología (n = 70) fueron vacunados conHAVRIX 1440 EL.U. en un programa de 0 y 6 meses. El último grupo estaba formado por cirrosis alcohólica (n = 17), hepatitis autoinmune (n = 10), hepatitis crónica/cirrosis criptogénica (n = 9), hemocromatosis (n = 2), cirrosis biliar primaria (n = 15), colangitis esclerosante primaria (n = 4) y sin especificar (n = 13). En cada momento, la media geométrica de los títulos de anticuerpos (GMT) fue más baja en los sujetos con hepatopatía crónica que en los sanos.En el mes 7, los GMT oscilaban entre 478 mIU/mL (hepatitis C crónica) y 1.245mIU/mL (sanos). Un mes después de la primera dosis, las tasas de seroconversión de los inadultos con enfermedad hepática crónica fueron inferiores a las de los adultos sanos. Sin embargo, un mes después de la dosis de refuerzo en el mes 6, las tasas de seroconversión fueron similares en todos los grupos; las tasas oscilaron entre el 94,7% y el 98,1%. Se desconoce la relevancia de estos datos para la duración de la protección proporcionada por HAVRIX.

En sujetos con enfermedad hepática crónica, las reacciones locales en el lugar de la inyección con HAVRIX fueron similares entre los 4 grupos, y no se notificaron acontecimientos adversos graves atribuidos a la vacuna en sujetos con enfermedad hepática crónica.

Duración de la inmunidad

No se ha establecido la duración de la inmunidad tras un programa completo de inmunización con HAVRIX.

Respuesta inmunitaria a las vacunas administradas de forma concomitante

En 3 estudios clínicos, HAVRIX se administró de forma concomitante con otras vacunas recomendadas de forma rutinaria en Estados Unidos: Estudio HAV232: Vacuna adsorbida contra la difteria y el tétanos y la tos ferina acelular (INFANRIX, DTaP) y vacuna conjugada contra el Haemophilus b (Hib) (toxoide tetánicoconjugado) (fabricada por sanofi pasteur SA); Estudio HAV 220: Vacuna conjugada antineumocócica7 (PCV-7) (fabricada por Pfizer), y Estudio HAV 231: vacunas triple vírica y contra la varicela.

Administración concomitante con la vacuna conjugada DTaP y Hib (Estudio HAV 232)

En este estudio multicéntrico estadounidense, 468 sujetos, niños de 15 meses de edad fueron aleatorizados para recibir: Grupo 1) HAVRIX coadministrado conINFANRIX y la vacuna conjugada contra el Hib (n = 127); Grupo 2) INFANRIX y la vacuna conjugada contra el Hib solos, seguidos de una primera dosis de HAVRIX un mes después (n =132); o Grupo 3) HAVRIX solo (n = 135). Todos los sujetos recibieron una segunda dosis de HAVRIX sola entre 6 y 9 meses después de la primera dosis. Entre los sujetos de todos los grupos combinados, el 53% eran varones; el 64% de los sujetos eran blancos, el 12% eran negros, el 6% eran hispanos y el 18% pertenecían a otros grupos raciales/étnicos.

No hubo evidencia de una reducción de la respuesta de anticuerpos a los toxoides de la difteria y el tétanos (porcentaje de sujetos con niveles de anticuerpos ≥ 0,1mIU/mL a cada antígeno), a los antígenos de la tos ferina (porcentaje de sujetos con serorespuesta, concentraciones de anticuerpos ≥ 5 EL.U./mL en sujetos seronegativos o concentración de anticuerpos postvacunación ≥ 2 veces la concentración de anticuerpos previa a la vacunación en sujetos seropositivos, y GMTs), o Hib (porcentaje de sujetos con niveles de anticuerpos ≥ 1 mcg/mL al polirribosil-ribitolfosfato, PRP) cuando HAVRIX se administró de forma concomitante con INFANRIX y la vacuna conjugada contra el Hib (Grupo 1) en relación con INFANRIX y la vacuna conjugada contra el Hib administrados conjuntamente (Grupo 2).

Administración concomitante con la vacuna neumocócica conjugada de 7 valencias (Estudio HAV 220)

En este estudio multicéntrico de Estados Unidos, 433 niños de 15 meses de edad fueron aleatorizados para recibir: Grupo 1) HAVRIX coadministrada con la vacuna PCV-7 (n = 137); Grupo 2) HAVRIX administrada sola (n = 147); o Grupo 3)vacuna PCV-7 administrada sola (n = 149) seguida de una primera dosis de HAVRIXun mes después. Todos los sujetos recibieron una segunda dosis de HAVRIX entre 6 y 9 meses después de la primera dosis. Entre los sujetos de todos los grupos combinados, el 53% eran mujeres; el 61% de los sujetos eran blancos, el 16% eran hispanos, el 15% eran negros y el 8% pertenecían a otros grupos raciales/étnicos.

No hubo evidencia de una menor respuesta de anticuerpos al PCV-7 (GMC para cada serotipo) cuando se administró HAVRIX de forma concomitante con la vacuna PCV-7 (Grupo 1) en relación con el PCV- 7 administrado solo (Grupo 3).

Administración concomitante con las vacunas triple vírica y contra la varicela (Estudio HAV 231)

En un estudio multicéntrico de Estados Unidos, no hubo pruebas de interferencia en la respuesta inmunitaria a las vacunas triple vírica y contra la varicela (el porcentaje de sujetos con niveles de seroconversión/serorespuesta preespecificados) administradas a los 15 meses de edad concomitantemente con HAVRIX en relación con la respuesta cuando las vacunas triple vírica y contra la varicela se administran sin HAVRIX.