Hipofosfatemia
La hipofosfatemia se define como un nivel de fosfato sérico inferior a 2,5 mg/dL (0,8 mmol/L) en adultos. El nivel normal de fosfato sérico en neonatos y niños es considerablemente mayor, hasta 7 mg/dL para los bebés.
El fosfato es fundamental para una amplia gama de procesos celulares. Es uno de los principales componentes del esqueleto, proporcionando resistencia mineral a los huesos. El fosfato es un componente integral de los ácidos nucleicos que componen el ADN y el ARN. Los enlaces de fosfato del trifosfato de adenosina (ATP) transportan la energía necesaria para todas las funciones celulares. También funciona como tampón en los huesos, el suero y la orina.
La adición y supresión de grupos fosfato a las enzimas y proteínas son mecanismos habituales para la regulación de su actividad. En vista de la gran influencia de este mineral, el hecho de que la homeostasis del fosfato sea un proceso altamente regulado no es sorprendente.
El fosfato en el cuerpo
La mayor parte del fosfato corporal total reside en el hueso como parte de la matriz extracelular mineralizada. Esta reserva de fosfato es accesible, aunque de forma algo limitada. Aproximadamente 300 mg de fosfato al día entran y salen del tejido óseo. Las pérdidas excesivas o la falta de adición de fosfato al hueso conducen a la osteomalacia.
El fosfato es un anión predominantemente intracelular con una concentración de aproximadamente 100 mmol/L, aunque la determinación de la concentración intracelular precisa ha sido difícil. La mayor parte del fosfato intracelular está complejado o unido a proteínas y lípidos. En respuesta a las quinasas y fosfatasas, estos iones de fosfato se adhieren y se desprenden de diferentes moléculas, formando una reserva que cambia constantemente. El fosfato intracelular es esencial para la mayoría, si no todos, los procesos celulares; sin embargo, debido a que la concentración intracelular de fosfato es mayor que la extracelular, la entrada de fosfato en las células requiere un proceso de transporte facilitado.
Se han identificado varias proteínas de transporte acopladas al sodio que permiten la captación intracelular de fosfato aprovechando el pronunciado gradiente de sodio de extracelular a intracelular. Los cotransportadores de fosfato sódico de tipo 1 se expresan predominantemente en las células renales en las membranas apicales de las células del túbulo proximal y, posiblemente, en las células del túbulo distal. Son capaces de transportar iones orgánicos y de estimular la conductancia del cloruro, además del fosfato. Su papel en la homeostasis del fosfato no está claro. Otros lugares de expresión incluyen el hígado y el cerebro.
Los cotransportadores de fosfato de sodio tipo 2 se expresan en los riñones, los huesos y los intestinos. En las células epiteliales, estos transportadores son responsables del transporte transepitelial, es decir, de la absorción de fosfato del intestino y de la reabsorción de fosfato del líquido tubular renal. Los transportadores de tipo 2a se expresan en las membranas apicales de los túbulos proximales del riñón, son muy específicos para el fosfato y están regulados por varios mediadores fisiológicos de la homeostasis del fosfato, como la hormona paratiroidea (PTH), la dopamina, la vitamina D y el fosfato alimentario. En la actualidad, se cree que estos transportadores (principalmente sobre la base de estudios en animales) son los más críticos para el mantenimiento de la homeostasis renal del fosfato. La expresión o función alterada de estos transportadores se asocia con la nefrolitiasis.
Los transportadores de tipo 2b son muy similares, pero no idénticos, a los de tipo 2a. Se expresan en el intestino delgado y están regulados bajo condiciones de privación de fosfato en la dieta y por la vitamina D.
Los transportadores de tipo 2c, descritos inicialmente como transportadores de fosfato relacionados con el crecimiento, son un tercer miembro de la familia de cotransportadores de fosfato de sodio de tipo 2. Se expresan exclusivamente en la zona S1 del intestino delgado. Se expresan exclusivamente en el segmento S1 del túbulo proximal y, junto con los transportadores de tipo 2a, son esenciales para la homeostasis normal del fosfato. Al igual que los transportadores de tipo 2a, los de tipo 2c también están regulados por la dieta y la PTH. La pérdida de la función de tipo 2c da lugar a un raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria en los seres humanos, lo que sugiere que estos transportadores pueden desempeñar realmente un papel significativamente más destacado en la regulación de la homeostasis del fosfato en los seres humanos que en los roedores.
Los transportadores de tipo 3 (Pit1 y Pit2) se identificaron inicialmente como proteínas de transporte viral. Casi todas las células expresan cotransportadores de fosfato de sodio de tipo 3; por lo tanto, se suponía que estos transportadores desempeñaban una función de mantenimiento de la casa para asegurar un fosfato adecuado para todas las células. Sin embargo, estudios recientes apuntan a un papel más específico para Pit1 y Pit2, ya que Pit1 se ha implicado en el desarrollo de calcificaciones vasculares y las anomalías en Pit2 se asocian al desarrollo de calcificaciones del plexo coroideo. Los factores que regulan la actividad de estas proteínas transportadoras no se conocen completamente. Sin embargo, la evidencia sugiere que estos transportadores también participan en la regulación del transporte transepitelial renal e intestinal y en la regulación de la mineralización ósea.
El fosfato circulante existe como especie hidrogenada univalente o divalente. Dado que la constante de ionización del ácido (pK) del fosfato es de 6,8, en el pH sérico ambiental normal de 7,4 la especie divalente es 4 veces más frecuente que la especie monovalente. La concentración de fosfato sérico varía con la edad, la hora del día, el estado de ayuno y la estación del año. La concentración de fosfato sérico es mayor en los niños que en los adultos; el intervalo de referencia es de 4-7 mg/dL en los niños, frente a 3-4,5 mg/dL en los adultos. Existe una variación diurna, en la que el nivel más alto de fosfato se produce cerca del mediodía.
La concentración de fosfato sérico está regulada por la dieta, las hormonas y factores físicos como el pH, como se comenta en la siguiente sección. Es importante, porque el fosfato entra y sale de las células bajo varias influencias, la concentración sérica de fosfato puede no reflejar las verdaderas reservas de fosfato. A menudo, las personas con alcoholismo que tienen reservas de fosfato muy deficientes pueden presentarse para el tratamiento médico con una concentración de fosfato sérico normal. Sólo después de la realimentación los niveles de fosfato sérico disminuyen, a menudo cayendo bruscamente a niveles peligrosamente bajos.
Homeostasis del fosfato
El fosfato es abundante en la dieta. Una dieta normal proporciona aproximadamente 1000-2000 mg de fosfato, dos tercios de los cuales se absorben, predominantemente en el intestino delgado proximal. La absorción de fosfato puede incrementarse aumentando la ingesta de vitamina D e ingiriendo una dieta muy baja en fosfatos. En estas condiciones, el intestino aumenta la expresión de los transportadores de fosfato acoplados al sodio para mejorar la captación de fosfato.
La regulación del transporte intestinal de fosfato en general no se conoce bien. Aunque los estudios habían sugerido que la mayor parte de la captación de fosfato del intestino delgado se realiza a través de vías no reguladas e independientes del sodio, investigaciones posteriores han sugerido que los mecanismos regulados y dependientes del sodio pueden desempeñar un papel más importante en el manejo general del fosfato intestinal de lo que se apreciaba anteriormente. Además, las células intestinales pueden tener un papel en el manejo del fosfato renal a través de la elaboración de sustancias fosfatúricas circulantes en respuesta a la detección de una carga de fosfato. Estudios recientes han confirmado que la capacidad del transporte intestinal de fosfato para influir en el transporte renal de fosfato es dependiente de la PTH; sin embargo, la señal a la glándula paratiroidea sigue siendo desconocida.
La absorción de fosfato puede ser bloqueada por los antiácidos que contienen aluminio, calcio y magnesio de uso común. El uso de leve a moderado de estos aglutinantes de fosfato no suele suponer una amenaza para la homeostasis del fosfato, ya que la ingesta dietética supera ampliamente las necesidades del organismo. Sin embargo, el uso intensivo de estos antiácidos puede causar un déficit significativo de fosfato. Las pérdidas de fosfato en las heces son menores (es decir, 100-300 mg/d de células intestinales desprendidas y secreciones gastrointestinales). Sin embargo, estas pérdidas pueden aumentar drásticamente en personas con enfermedades que causan diarrea grave o malabsorción intestinal.
El hueso pierde aproximadamente 300 mg de fosfato al día, pero eso se equilibra generalmente con una captación de 300 mg. El metabolismo óseo del fosfato está influenciado por factores que determinan la formación y destrucción del hueso, es decir, la PTH, la vitamina D, las hormonas sexuales, el equilibrio ácido-base y la inflamación generalizada.
El exceso de fosfato ingerido es excretado por los riñones para mantener el equilibrio del fosfato. El principal lugar de regulación renal de la excreción de fosfato es el túbulo renal proximal temprano, con alguna contribución del túbulo contorneado distal. En el túbulo proximal, la reabsorción de fosfato por parte de los cotransportadores de fosfato sódico de tipo 2 está regulada por el fosfato de la dieta, la PTH y la vitamina D. La ingesta elevada de fosfato en la dieta y los niveles elevados de PTH disminuyen la absorción de fosfato en el túbulo proximal, aumentando así la excreción renal.
A la inversa, la ingesta baja de fosfato en la dieta, los niveles bajos de PTH y los niveles elevados de vitamina D aumentan la absorción de fosfato en el túbulo proximal renal. Hasta cierto punto, el fosfato regula sus propios reguladores. Las concentraciones elevadas de fosfato en la sangre regulan a la baja la expresión de algunos transportadores de fosfato, disminuyen la producción de vitamina D y aumentan la secreción de PTH por parte de la glándula paratiroidea.
El manejo del fosfato en el túbulo distal es menos conocido. La PTH aumenta la absorción de fosfato en el túbulo distal, pero se desconocen los mecanismos por los que esto ocurre. La excreción renal de fosfato también puede aumentar con la administración de diuréticos de asa.
La PTH y la vitamina D eran anteriormente los únicos reguladores reconocidos del metabolismo del fosfato. Sin embargo, se han identificado varios reguladores novedosos de la homeostasis mineral a través de estudios de factores séricos asociados a síndromes de pérdida de fosfato como la osteomalacia oncogénica y las formas hereditarias de raquitismo hipofosfatémico.
El primero en ser descubierto fue un gen regulador del fosfato con homologías a endopeptidasas en el cromosoma X (PHEX), una endopeptidasa neutra mutada en el síndrome de raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X. Las características de este síndrome (es decir, hipofosfatemia, pérdida renal de fosfato, niveles bajos de 1,25-dihidroxivitamina D) y el hecho de que la PHEX fuera identificada como una endopeptidasa sugirieron la posibilidad de que la PHEX pudiera ser responsable del catabolismo de un factor circulante no relacionado con la PTH que regulase el transporte de fosfato del túbulo proximal y el metabolismo de la vitamina D. Posteriormente se identificó un sustrato potencial para la PHEX como el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23).
Diversas líneas de evidencia apoyan un papel fosfatúrico del FGF23. Otro síndrome de raquitismo hipofosfatémico hereditario, el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante, se caracteriza por una mutación en el gen del FGF23 que hace que la proteína sea resistente a la escisión proteolítica y, por tanto, presumiblemente más disponible para la inhibición del transporte renal de fosfato. La administración de FGF23 recombinante produce fosfaturia, y los ratones FGF23 knockout presentan hiperfosfatemia.
El síndrome de osteomalacia oncogénica, caracterizado por raquitismo hipofosfatémico adquirido y pérdida de fosfato renal en asociación con tumores específicos, se asocia con la sobreexpresión de FGF23. Curiosamente, en este síndrome, la sobreexpresión de FGF23 va acompañada de otros 2 agentes fosfatúricos, la fosfoglicoproteína extracelular de la matriz (MEPE) y la proteína relacionada frizzled-4. Se desconocen las funciones de estas 2 últimas proteínas y su relación con el FGF23 y el PHEX.
El papel fisiológico del FGF23 en la regulación de la homeostasis del fosfato sigue siendo objeto de investigación. El FGF23 se produce en varios tipos de tejidos, incluyendo el corazón, el hígado, la tiroides/paratiroides, el intestino delgado y el tejido óseo. El origen del FGF23 circulante no se ha establecido de forma concluyente; sin embargo, la mayor expresión de ARNm del FGF23 en ratones se encuentra en el hueso. La producción de FGF23 por parte de los osteoblastos es estimulada por la 1,25 vitamina D. Por el contrario, los individuos con raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X muestran niveles inapropiadamente reducidos de 1,25 vitamina D debido a la supresión de la actividad de la 1-alfa hidroxilasa mediada por el FGF23.
Estudios realizados en pacientes con enfermedad renal crónica y enfermedad renal terminal descubrieron que los niveles de FGF23 aumentaban con la disminución de las tasas de aclaramiento de creatinina y el aumento de los niveles de fósforo en plasma, mucho antes de que se detecten las elevaciones de los niveles de PTH en suero. Klotho, una proteína transmembrana sintetizada en el riñón (predominantemente en la nefrona distal), es un cofactor esencial para los efectos del FGF23 en las células del túbulo proximal renal. La inactivación o supresión de la expresión de Klotho provoca hiperfosfatemia y un envejecimiento acelerado.
La relación entre estas 2 funciones de Klotho sigue siendo desconocida. Sin embargo, Klotho tiene efectos antioxidantes, antifibróticos y pro-supervivencia demostrables en todo el organismo.
Un estudio también demostró que los niveles de FGF23 disminuían rápidamente después del trasplante de riñón, lo que sugiere que el FGF23 es eliminado por el riñón. Por lo tanto, el FGF23 residual podría contribuir a la hipofosfatemia que se observa con frecuencia en los pacientes tras el trasplante. En hombres jóvenes sanos sin enfermedad renal, la ingesta de fosfato no aumentó significativamente los niveles de FGF23, lo que sugiere que el FGF23 puede no desempeñar un papel en la homeostasis aguda del fosfato.
Otra familia de factores reguladores del fosfato son las estanniocalcinas (STC1 y STC2). En los peces, donde se describió por primera vez, la STC1 inhibe la entrada de calcio en el organismo a través de las branquias y los intestinos. Sin embargo, en los mamíferos, la STC1 estimula la reabsorción de fosfato en el intestino delgado y los túbulos proximales renales y la STC2 inhibe la actividad promotora del cotransportador de fosfato sódico de tipo 2, mientras que los efectos sobre la homeostasis del calcio son de menor magnitud. Se sabe muy poco sobre la importancia clínica de estos agentes reguladores de minerales recientemente descritos o sobre las posibles interacciones con el eje PTH-vitamina D o con el sistema fosfatonina-PHEX.