Historia de las células madre
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Por Hidaya Aliouche, B.Sc.Revisado por el Dr. Tomislav Meštrović, MD, Ph.D. El descubrimiento de las células madre comenzó en la década de 1950 a partir de una fuente inusual: teratocarcinomas y tumores que contenían una variedad (o mezcla heterogénea) de tipos de tejidos. Entre ellos se encuentran estructuras totalmente especializadas y diferenciadas, como los dientes y el pelo.
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La observación del crecimiento maligno y de la capacidad de trasplante sugirió la presencia de una célula proliferativa (que se divide mucho) e indiferenciada (no especializada y capaz de producir una gama de tipos celulares). Esta célula se denominó célula de carcinoma embrionario (CE).
Un experimento pionero demostró que la inyección de células CE en el cerebro de ratones adultos daba lugar a teratocarcinomas; esto proporcionó pruebas concretas de que las células CE pueden producir todos los componentes celulares del teratocarcinoma. Las pruebas que corroboran su capacidad de propagar tumores y autorrenovarse fueron indicadas por su capacidad de ser trasplantadas.
Células germinales y células de carcinoma embrionario
Los orígenes de las células CE son principalmente testiculares en humanos y ratones. Leroy Stevens descubrió que los teratocarcinomas en 129 cepas de ratones consanguíneos surgían de las células germinales, las del esperma y el óvulo. Paradójicamente, las células germinales no dan lugar a tumores, ni se diferencian en otros tipos de células.
Las células CE presentaban una morfología (forma) similar a la de las células presentes en el embrión temprano, lo que corroboraba su origen de células germinales. Estas células fundadoras embrionarias poseen la capacidad de producir las células de todos los linajes corporales, denominadas células somáticas. Esta propiedad se describe como pluripotencia, y dichas células pudieron mantenerse cuando se trasplantó en serie una muestra del teratocarcinoma.
Descubriendo la potencia
Las células CE son como las células del embrión temprano que se producen antes de la gastrulación. Las células EC pueden expandirse en una línea celular, lo que se logró realmente en 1970 con cultivos de teratocarcinomas testiculares y embrionarios.
La explicación exitosa requirió el uso de fibroblastos, que habían sido inactivados para evitar la división mitótica. Estas células secretan factores que favorecen el mantenimiento, la proliferación y la viabilidad de las células CE.
Además, las líneas de CE mostraban variabilidad en su capacidad de diferenciación, una observación que impulsó la hipótesis de que no todas las células eran pluripotentes; más concretamente, había una diferencia en el potencial de la célula para dar diferentes tipos celulares especializados (diferenciados).
Esta cualidad se denomina potencia, de la que existen cuatro tipos, en el orden jerárquico:
- Totipotencia – el potencial de dar lugar a todos los tipos celulares en el embrión y el adulto (e.g. el óvulo fecundado), por lo que una célula totipotente puede dar lugar a todo el organismo
- Pluripotencia – el potencial de dar lugar a células de todos los linajes corporales, pero no de todo un organismo
- Multipotencia – el potencial de una célula para dar lugar a un número limitado de tipos de células del cuerpo
- Unipotencia – la capacidad de una célula para dar lugar a un solo tipo de célula
- https://www.unmc.edu/stemcells/educational-resources/importance.html
- https://www.ukscf.org/about-stem-cells/history/
- http://www.explorestemcells.co.uk/historystemcellresearch.html
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A partir de estas células autorrenovables e indiferenciadas pueden surgir células terminalmente diferenciadas. Los científicos Martin Evans y Gail Martin se centraron en cambio en las formas de conservar la pluripotencia, que actualmente sabemos que es el tipo de célula más potente. Descubrieron que los subclones de células CE pluripotentes, cuando se cultivaban sobre una capa de alimentación, y en ausencia de esta capa, producían una población mixta de células fibroblásticas (células diferenciadas) intercaladas con nidos de células indiferenciadas.
Este hallazgo sugirió que las células CE podían producir sus propias células fibroblásticas de alimentación a través de la diferenciación e infirió que éstas debían ser necesarias para mantener la naturaleza pluripotente de estas células. Al mismo tiempo, Martin y Evans observaron que el suero en el que se suspendían las células CE difería en su capacidad para favorecer la expansión de las células CE y su capacidad de diferenciación. Esto condujo a la pluripotencia y, posteriormente, a una metodología de cultivo fiable para producir y propagar células EC con pluripotencia retenida.
Las células madre como iniciadoras del crecimiento y el desarrollo embrionario
La profundización en las células EC por parte de Martin y Evans reveló que cuando las células EC se agregaban, las colonias que surgían formaban estructuras denominadas cuerpos embrionarios con identidad embrionaria específica debido a sus características de diferenciación.
La similitud entre ambas motivó una mayor exploración; para comprobar si las células CE podían contribuir a un embrión, se inyectaron las células CE en blastocistos (estructuras preembrionarias que se forman entre 5 y 6 días después de la fecundación) y se analizaron los resultados.
En la mayoría de los casos, las células CE no se incorporaron al embrión, algunas produjeron tumores o anomalías en el desarrollo. Sin embargo, algunas líneas de células CE pluripotentes colonizaron el embrión huésped y, posteriormente, nacieron quimeras.
Las quimeras son organismos que contienen dos conjuntos diferentes de ADN; en este caso, los ratones se produjeron a partir del ADN codificado en las células sexuales y el ADN de las células CE. Esto demostró que un subconjunto de células CE podía cumplir la función de las células embrionarias normales y trabajar en el contexto del entorno embrionario del huésped.
Hacia una quimera sana
Sin embargo, la proporción de ratones quiméricos fue pobre. Este hallazgo, unido a sus grandes diferencias de potencia entre líneas, al desarrollo de tumores quiméricos y a los cambios en su estabilidad genética, impulsó la exploración de otra fuente de células pluripotentes.
Una probable explicación de estos sucesos fue la invariable probabilidad de que las células CE sean portadoras de anomalías cromosómicas. Todos los resultados sugerían que su similitud con los embriones era cuestionable; más concretamente, su capacidad para actuar de forma pluripotente similar a la de los embriones estaba condicionada por su aparición en los tumores y sus anomalías genéticas inherentes.
En cambio, el propio embrión proporcionaba una fuente menos problemática de células madre pluripotentes. Evans y Martins utilizaron las mismas condiciones para la cosecha optimizada de células CE en capas alimentadoras para cosechar con éxito líneas celulares indiferenciadas a partir de blastocitos de ratón.
Las células resultantes tenían un parecido funcional con las células CE y podían producir teratocarcinomas cuando se trasplantaban en ratones adultos. Esto sugería que podían haberse transformado en células CE.
Para eliminar esta posibilidad, en 1984 Evans estableció que estas células podían contribuir a quimeras sanas, en las que el ADN se había transmitido con éxito a través de la línea germinal (el óvulo y el esperma). Las células pluripotentes, obtenidas a partir de un embrión, se expandían a través de múltiples divisiones sin transformarse, conservando su propia composición genética. Estas células se conocen actualmente como células madre embrionarias (ESC).
Una década más tarde, Matsui descubrió que las células germinales primordiales (PGC) daban lugar a células madre proliferativas. Estas se denominaron células germinales embrionarias (EG), y son prácticamente indistinguibles de las células ES, aparte de su origen. Esto explicó el origen de las células germinales o los teratocarcinomas: se indujo a las células germinales a convertirse en células madre pluripotentes in vivo.
Perspectivas de futuro: terapia con células madre
La capacidad de que el componente genético de las células madre embrionarias se transmita y conserve a través de la línea germinal ofrece la oportunidad de introducir modificaciones genéticas en los ratones. También se prestan a una serie de enfoques de manipulación genética y pueden ampliarse; por ejemplo, las características que permiten la separación de las células que han sufrido un acontecimiento poco frecuente, como la recombinación homóloga, en la que las células sufren algún cambio genético de intercambio entre dos moléculas de ADN similares.
En 1989, se generaron con éxito células ES con un knockout genético diseñado. Desde entonces se ha ampliado esta selección de genes en las células ES. Y mientras que la investigación de los años 80 y principios de los 90 se centró en la orientación genética, gran parte de la comprensión de por qué se mantenía la pluripotencia en las células ES avanzó a finales de los años 90.
Actualmente, se han descubierto los mecanismos moleculares que sustentan el estado de las células ES. El aislamiento por primera vez de líneas de células madre embrionarias humanas (hESCs) ha desplazado el foco de atención de los modelos murinos y ha permitido explorar sus implicaciones terapéuticas. Por el momento, las hESC son indispensables, y los resultados de los ensayos clínicos basados en hESC establecerán un estándar de oro para la futura terapia basada en células madre.
En 2006 se produjo un gran avance al identificar las condiciones que permitirían la reprogramación celular de las células somáticas adultas para que asumieran un estado similar al de las células madre. Esto se conoce ahora como células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Su uso terapéutico es potencialmente mayor que el de las hESCs, ya que como estas células pueden ser tomadas del propio paciente y luego reprogramadas, los clínicos pueden evitar el problema del rechazo que es causado por la histocompatibilidad.
Esta última se refiere al proceso en el que el donante posee diferentes antígenos que señalan al sistema inmune del huésped receptor que la célula es extraña y, por lo tanto, conduce a una respuesta inmune para destruir la célula extraña. This is basically seen as organ rejection.
This additionally avoids the need for immunosuppressive treatment throughout the patient’s life to prevent this, and eliminates the ethical implications of hESCs, as iPSCs do not require an embryonic source for production. More research on the topic will definitely bring further progress in stem cell usage.
Sources
Written by
Hidaya Aliouche
Hidaya is a science communications enthusiast who has recently graduated and is embarking on a career in the science and medical copywriting. She has a B.Sc. in Biochemistry from The University of Manchester. She is passionate about writing and is particularly interested in microbiology, immunology, and biochemistry.
Last updated Dec 11, 2018Citations
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