El primer asentamiento de la zona, Harrisburg (1826), fue destruido en abril de 1836 por el general mexicano Antonio López de Santa Anna en persecución de Sam Houston y el ejército de Texas. Una semana después, en las afueras de la actual ciudad, en la Batalla de San Jacinto, Santa Anna fue capturado y Texas fue liberada. En agosto de 1836, dos especuladores de tierras de Nueva York, los hermanos Augustus C. y John K. Allen, compraron un terreno cerca de la incendiada Harrisburg y comenzaron a anunciar el lugar como el futuro «gran emporio comercial interior de Texas». Dos meses más tarde, John Allen persuadió al primer Congreso de la República de Texas, reunido en Columbia, para que se trasladara a su ciudad, que llevaba el nombre del primer presidente electo de Texas, Sam Houston. La maniobra fue posteriormente denunciada, y el gobierno sólo permaneció allí dos años (1837-39).
Colmatada y acosada por epidemias de fiebre amarilla, la ciudad creció lentamente como puerto algodonero; el primer ferrocarril llegó en 1853. Durante la Guerra Civil estadounidense se convirtió en un refugio para los sureños que huían del bloqueo naval de la Unión. Brevemente amenazada en 1862 cuando las fuerzas de la Unión capturaron la isla de Galveston (que pronto fue reconquistada por los confederados), Houston se convirtió en 1863 en el cuartel general del Departamento del Trans-Misissipi de la Confederación (Texas y lo que entonces era el territorio de Nuevo México). La segregación se convirtió en un problema después de la guerra, con barrios separados para blancos, hispanos y afroamericanos. Las tensiones raciales provocaron graves disturbios en 1917, cuando soldados negros del ejército estadounidense estaban destinados en la ciudad; murieron casi 20 personas.
Grabado de Houston, Texas, en 1845, del Illustrated London News.
Biblioteca del Congreso, Washington D.C. (nº de reproducción LC-USZ61-294)
Houston se desarrolló como centro ferroviario, con 12 ferrocarriles en 1891. Después de que un devastador huracán y una inundación en 1900 destruyeran las instalaciones portuarias de Galveston, Houston se convirtió en el principal puerto del estado. El primer muelle se había construido en 1840, y la ampliación y profundización de Buffalo Bayou (que ahora forma parte del Canal de Navegación de Houston) había comenzado en 1869. A principios de la década de 1980, el puerto, que entonces era el tercero de Estados Unidos en cuanto a tonelaje movido, manejaba más de 80 millones de toneladas anuales de transporte marítimo extranjero, costero y por canal. El descubrimiento de petróleo en la zona en 1901 trajo consigo un considerable desarrollo industrial, lo que desencadenó la expansión y prosperidad de la ciudad a partir de su base económica del siglo XIX, el algodón y la madera. La finalización del Canal de Navegación de Houston en 1914 llevó al establecimiento de refinerías a lo largo del mismo en los años 20 y 30.