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Ensayos clínicos
Uso complementario con un estrógeno en mujeres posmenopáusicas con el útero intacto (para la terapia de sustitución hormonal).
Se han realizado tres estudios patrocinados por la empresa para investigar la eficacia de Prometrium durante la terapia de sustitución hormonal.
1. El estudio Lorrain 1994 fue un ensayo prospectivo abierto, de un solo centro, aleatorizado, de grupos paralelos, que evaluó y comparó la eficacia, la seguridad y la tolerancia de Prometrium y del acetato de medroxiprogesterona (MPA) en mujeres menopáusicas que recibían estradiol transdérmico durante un período de al menos 13 ciclos.
Este estudio clínico fue un ensayo prospectivo abierto, de un solo centro, aleatorizado, de grupos paralelos. Las mujeres posmenopáusicas fueron asignadas al azar al tratamiento con Prometrium 200 mg/día (dos comprimidos orales de 100 mg tomados a la hora de acostarse) o MPA (Provera) 10 mg/día (un comprimido de 10 mg tomado a la hora de acostarse). Prometrium o MPA se tomaron desde el día 14 hasta el día 25. Todas las mujeres recibieron parches de 17-β-estradiol 0,05 mg/día que se aplicaron dos veces por semana desde el día 1 hasta el día 25.
Las medidas de resultado de eficacia evaluadas fueron los patrones de sangrado. Un total de 40 mujeres fueron aleatorizadas para recibir Prometrium (n = 20) o MPA (n = 20). La incidencia de ciclos amenorreicos fue mayor en las mujeres tratadas con Prometrium (42/215 ciclos, 19,5%) frente a MPA (6/178, 3,4%). La incidencia de hemorragias intercurrentes fue similar en las mujeres tratadas con Prometrium (7/222, 3,2%) frente a MPA (8/181, 4,4%).
La menstruación se produjo antes, fue menos abundante y de menor duración en las mujeres tratadas con Prometrium frente a MPA (ver Tabla 2).
En conclusión, el uso de Prometrium (progesterona) para la THS posmenopáusica produjo patrones de sangrado más deseables que el MPA.
2. Estudio Moyer 1987 fue un estudio observacional de 5 años, abierto, no controlado, en un solo centro, que evaluó la situación endometrial de pacientes que utilizaron regularmente combinaciones de Oestrogel (E2) y Prometrium (P) durante al menos 5 años. El resultado primario de este estudio fue la histología endometrial en respuesta al tratamiento con THS.
Se trata de un estudio observacional de 5 años, abierto, no controlado, en un solo centro. Se administró a las mujeres combinaciones de estrógeno percutáneo (Oestrogel) a razón de 1,5 mg/día o 3 mg/día en los días 1 a 21 de su ciclo y cápsulas orales de Prometrium a razón de 200 mg/día o 300 mg/día en los días 8 a 21 de su ciclo durante al menos 5 años. Inicialmente, a las mujeres se les administró Oestrogel 1,5 mg/día más Prometrium 200 mg/día. La dosis de Oestrogel se aumentó a 3,0 mg/día si no se obtenía una mejora óptima de los síntomas clínicos de la menopausia en los primeros 6 meses de tratamiento. La dosis de Prometrium se aumentó a 300 mg/día si no se producía una hemorragia por deprivación cíclica durante los primeros 6 meses de tratamiento y las mujeres preferían una hemorragia por deprivación cíclica.
En conclusión, Oestrogel y Prometrium dieron lugar a patrones de hemorragia favorables con dosis más altas de Oestrogel y Prometrium que dieron lugar a una mayor incidencia de hemorragias cíclicas.
3. El estudio Christiansen 1985 fue un estudio monocéntrico, doble ciego (primer año) y luego simple ciego (segundo año), aleatorizado y de grupos paralelos que comparó y evaluó la eficacia y seguridad del estradiol percutáneo frente al placebo y el calcio como profilaxis de los síntomas en mujeres posmenopáusicas tempranas.
Para la crema de estradiol (Oestrogel 60 mg de estradiol por 100 g de gel), se aplicaron 5 gramos de forma tópica entre los días 1 y 24 del ciclo de la mujer. El gel de estradiol, el comprimido Ca2+ y los placebos correspondientes se suministraron a doble ciego.
En el segundo año del estudio, se añadió progesterona (Prometrium 100 mg cápsulas orales) al régimen de tratamiento para los grupos I y II. Se indicó a las mujeres que tomaran dos cápsulas de Prometrium de 100 mg a la hora de acostarse entre los días 13 y 24 de su ciclo. La progesterona se dispensó de forma abierta.
Las mujeres inscritas eran mujeres sanas de 45 a 54 años de edad que habían experimentado una menopausia espontánea en los 6 meses a 3 años anteriores.
Las medidas de resultado primarias evaluadas fueron la evaluación de los síntomas de la menopausia mediante el índice de Kupperman.
El índice de Kupperman se basó en 11 síntomas de la menopausia: sofocos, parestesias, insomnio, nerviosismo, melancolía, vértigo, fatiga, artralgias/mialgias, cefaleas, palpitaciones y formicación. En el cálculo de este índice se ponderan algunos de los síntomas: sofocos (x4), parestesias (x2), insomnio (x2) y nerviosismo (x2). La puntuación máxima fue de 51 y la gravedad de los síntomas se puntuó en una escala de 0 (ninguno) a 3 (grave).
En general, la mediana del porcentaje de disminución de la puntuación de Kupperman con respecto al inicio fue mayor en los grupos I y II (véase la tabla 3). Después de 3 meses de tratamiento, hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la mediana de la disminución porcentual desde el inicio. Tanto el grupo I como el II tuvieron mejoras significativamente mayores en sus puntuaciones en comparación con los grupos III y IV (P = 0,0033). También se registraron mejoras significativamente mayores a los 18 meses en los grupos I y II en comparación con los grupos III y IV (P = 0,0377). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos a los 6, 9, 12, 15, 21 o 24 meses. La adición de progesterona al régimen de tratamiento en los grupos I y II a los 12 meses no pareció tener ningún efecto significativo sobre los síntomas menopáusicos.
En conclusión, el Oestrogel percutáneo es eficaz y seguro en la profilaxis de los síntomas menopáusicos. La adición de calcio o progesterona no tiene ningún efecto apreciable sobre estos síntomas.
Los resultados del análisis de eficacia proporcionaron pruebas sólidas para el uso de progesterona oral en combinación con estrógenos para la THS en mujeres posmenopáusicas con el útero intacto. Estos resultados se basaron principalmente en los estudios pivotales patrocinados por la compañía que mostraron patrones de sangrado favorables con Prometrium y en una revisión y meta-análisis Cochrane de datos de ECAs controlados con placebo1, que se consideró de alta calidad. Los resultados del metanálisis de 6 ECAs controlados con placebo mostraron una reducción significativa de la frecuencia y la gravedad de los sofocos en mujeres perimenopáusicas o posmenopáusicas que recibieron estrógenos orales en combinación con progestágenos en comparación con placebo durante al menos 3 meses. Las directrices más recientes de la Sociedad Británica de Menopausia2 recomiendan que los preparados transdérmicos se utilicen en mujeres de alto riesgo que requieran TRH y que la progesterona micronizada o la dydrogesterona sean opciones adecuadas cuando se requiera un progestágeno. En general, el objetivo es reemplazar las hormonas lo más cerca posible de los niveles fisiológicos.
El conjunto de evidencias de las directrices nacionales de Australia3, Canadá4 y Estados Unidos5, y las directrices internacionales6 sugieren que la THS es el tratamiento más eficaz para controlar los ciclos menstruales y para reducir los síntomas vasomotores, incluidos los sofocos y los sudores nocturnos, en las mujeres posmenopáusicas con el útero intacto.
Irregularidades menstruales debidas a trastornos de la ovulación o anovulación.
El estudio Simon 1988 fue un estudio de fase III monocéntrico, doble ciego, controlado con placebo, que evaluó la eficacia y seguridad de Prometrium 200 y 300 mg con placebo en el inicio de las hemorragias por deprivación en pacientes no menopáusicas con amenorrea secundaria.
El objetivo de este estudio clínico fue comparar la eficacia de Prometrium con placebo para el inicio de las hemorragias por deprivación en mujeres con amenorrea secundaria.
El resultado primario fue el inicio de las hemorragias por deprivación. La hemorragia por deprivación se definió como cualquier sangrado o secreción teñida de sangre de la vagina durante el intervalo de deprivación. El intervalo de abstinencia se definió como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta, e incluyendo, 1 semana después de la última dosis. El número de días hasta que se produjo la hemorragia se determinó computando el número de días entre la primera dosis de medicación y el inicio de la hemorragia por deprivación. El número máximo de días permitido para ser considerado como una respuesta positiva fue de 16 días.
El porcentaje de mujeres que experimentaron hemorragia por deprivación en los 3 grupos fue del 53% (10/19) en el grupo de Prometrium 200 mg, del 90% (18/20) en el grupo de Prometrium 300 mg y del 24% (5/21) en el grupo de placebo (ver Tabla 4). Las diferencias entre el grupo de Prometrium 300 mg y el grupo de Prometrium 200 mg, y el grupo de Prometrium 300 mg y el placebo, fueron estadísticamente significativas. La diferencia entre el grupo de Prometrium 200 mg y el placebo no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, cuando el análisis se amplió para incluir a todas las mujeres que tuvieron hemorragia en los 30 días siguientes al inicio del tratamiento, hubo una diferencia significativa entre el grupo de Prometrium 200 mg y el placebo.
En conclusión, tanto Prometrium 200 mg como 300 mg fueron eficaces en el inicio de la hemorragia por deprivación en mujeres con amenorrea secundaria.
En la búsqueda sistemática se recuperó un estudio bibliográfico (una revisión sistemática Cochrane). Los hallazgos de esta revisión sistemática de la literatura, publicada en 2012, indicaron que actualmente no existe evidencia de alta calidad para esta indicación y que se necesita más investigación para establecer el papel de la progesterona en el manejo de las irregularidades menstruales. No se dispone de ECA que aporten pruebas sólidas de un efecto beneficioso de la progesterona en el tratamiento de las irregularidades menstruales, principalmente debidas a trastornos de la ovulación y anovulación. Sin embargo, la información anecdótica y los limitados datos clínicos sugieren que la progesterona tiene un efecto beneficioso cuando se utiliza para tratar las irregularidades menstruales. Los progestágenos, incluido Prometrium, se utilizan ampliamente, solos o en combinación con estrógenos, y están autorizados en muchos países para esta indicación. El régimen, la dosis y el tipo de progestágeno utilizados varían mucho, y hay poco consenso sobre el enfoque terapéutico óptimo. La debilidad de los datos no impide el tratamiento cuando, a juicio del médico, la progesterona, sola o en combinación con estrógenos, pueda ayudar al control sintomático.