ITU: ¿está obsoleta la prueba de cultivo tradicional?
Fecha de publicación: Marzo de 2020
Las infecciones del tracto urinario son el tipo más común de infección bacteriana,1 que representa al menos 11 millones de visitas al consultorio médico, de 2 a 3 millones de visitas al departamento de emergencias, 400.000 hospitalizaciones y aproximadamente 2.300 millones de dólares en costos de atención médica anualmente en los Estados Unidos.2,3,4,5
Esta formidable carga para los pacientes y el sistema sanitario sigue creciendo; por ejemplo, las tendencias de envejecimiento de la población y la proliferación de bacterias resistentes a los antimicrobianos están ampliando la necesidad de cuidados intensivos y la mortalidad hospitalaria debida a las infecciones del tracto urinario.6,7
Estos factores aumentan la necesidad de diagnosticar las infecciones del tracto urinario y optimizar la terapia antimicrobiana de forma eficiente y precisa. Sin embargo, los nuevos métodos de análisis y nuestro conocimiento emergente del microbioma urinario plantean dudas sobre la relevancia del cultivo de orina tradicional. En este artículo, reviso los principales tipos de infecciones del tracto urinario, los enfoques actuales del uso del cultivo de orina y las pruebas de sensibilidad, las pruebas recientes del microbioma urinario, las nuevas pruebas disponibles en el mercado y los enfoques futuros para la detección de infecciones del tracto urinario, incluidos los nuevos biomarcadores y los algoritmos de aprendizaje automático.
Infecciones del tracto urinario sin complicaciones frente a infecciones del tracto urinario complicadas
Distinguir entre infecciones del tracto urinario sin complicaciones y complicadas es un primer paso esencial para guiar el tratamiento. Las infecciones del tracto urinario no complicadas son uno de los tipos de infecciones más tratados en los centros de atención primaria. Las mujeres son las que corren un mayor riesgo, con una incidencia a lo largo de la vida cercana al 50% y una tasa de recurrencia de aproximadamente el 33%.8
La mayoría de las pacientes con infección urinaria no complicada son mujeres premenopáusicas que no están embarazadas y tienen pocas o ninguna comorbilidad. Estas pacientes suelen presentar síntomas de cistitis, como disuria, polaquiuria y tenesmo.9 El dolor suprapúbico y la hematuria son infrecuentes, y la pielonefritis no está presente.
Las infecciones complicadas del tracto urinario suelen afectar a pacientes de ambos sexos que presentan anomalías estructurales o funcionales del tracto urinario.9 Estos pacientes suelen haber tenido procedimientos urológicos previos, exposición reciente a antibióticos, cateterismo reciente o prolongado, u hospitalización reciente o actual (infecciones del tracto urinario adquiridas en el hospital). Otros grupos de alto riesgo son las mujeres embarazadas, los pacientes con diabetes mellitus y los pacientes con otras afecciones inmunodeficientes.
Los pacientes con infecciones urinarias complicadas suelen presentar síntomas de pielonefritis, como fiebre, escalofríos y dolor en el costado, con o sin náuseas. Pueden tener un historial confirmado o sospechoso de infección(es) con bacterias más virulentas. Los cultivos de orina pueden revelar una microbiota diversa y patrones de resistencia a los antimicrobianos superiores a la media. Lamentablemente, ambos factores pueden socavar la eficacia del tratamiento antimicrobiano.
Cuándo considerar el cultivo de orina y la sensibilidad
Históricamente, el estándar de oro para el diagnóstico de las infecciones del tracto urinario era realizar un cultivo de orina estándar (es decir, esparcir 1 microlitro de orina del flujo medio en agares de sangre de oveja y McConkey al 5% e incubarlos aeróbicamente).1 En este contexto, la infección urinaria se definió como la presencia de un uropatógeno aislado y conocido a una concentración de >105 UFC/ml o >102 UFC/ml en un paciente sintomático. Dada la alta prevalencia de las infecciones del tracto urinario y el hecho de que un cultivo de orina no es una prueba en el punto de atención, vale la pena considerar cuándo es posible renunciar al cultivo sin comprometer los resultados del tratamiento.
Las directrices actuales de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) no recomiendan el cultivo de orina estándar de rutina para los pacientes en los que se sospecha que hay infecciones del tracto urinario sin complicaciones.10 Hay pruebas considerables de que el análisis de orina es informativo en este contexto. En un estudio, aproximadamente el 94% de los pacientes con un análisis de orina negativo también tuvieron un cultivo negativo.11 En un estudio longitudinal retrospectivo de casi 21.000 pacientes femeninas ambulatorias, un análisis de orina negativo se asoció con una probabilidad 2,5 veces mayor de un cultivo negativo (<103 UFC/ml) en comparación con un análisis de orina positivo.12 En el caso de las pacientes con síntomas recurrentes de infección del tracto urinario, un análisis de orina o un cultivo de orina anteriores negativos o una irritación o secreción vaginal actual se asociaron con aumentos estadísticamente significativos de la probabilidad de un cultivo negativo.
La esterasa leucocitaria es especialmente informativa cuando se evalúa la sospecha de infecciones del tracto urinario no complicadas. En un amplio estudio retrospectivo de más de 8.500 pacientes de este tipo, un resultado negativo de la esterasa leucocitaria predijo un resultado negativo del cultivo de orina con una precisión del 95% (valor predictivo negativo, 0,95), mientras que los resultados negativos tanto de la esterasa leucocitaria como del nitrato fueron sólo ligeramente más precisos (valor predictivo negativo combinado, 0,96).13 Cabe destacar que un resultado negativo del nitrato por sí solo fue notablemente menos fiable para predecir un resultado negativo del cultivo (valor predictivo negativo, 0,87).
Para los pacientes con infecciones del tracto urinario no complicadas, las directrices de la IDSA recomiendan seleccionar entre los siguientes fármacos para la terapia antimicrobiana empírica:10
– Nitrofurantoína 100 mg dos veces al día (BID) durante 5 días
– Trimetoprima/sulfametoxazol (Bactrim DS) durante 3 días si las tasas locales de resistencia son <20% (si aún no tiene acceso a estos datos, considere la posibilidad de ponerse en contacto con los departamentos de salud locales, del condado o del estado).
– Fosfomicina (dosis única de 3 gramos)
– Tenga en cuenta que las fluoroquinolonas, como la ciprofloxacina, ya no se recomiendan para las infecciones del tracto urinario no complicadas debido a las elevadas tasas de resistencia en algunas zonas
Además, la selección del tratamiento antimicrobiano para las infecciones del tracto urinario no complicadas debe guiarse por los patrones locales de resistencia a los antimicrobianos y la mejor conjetura informada del clínico en cuanto al uropatógeno más probable. En un estudio de más de 9.000 mujeres con infecciones urinarias no complicadas confirmadas por cultivo, el 19% de los aislados eran resistentes al trimetoprim-sulfametoxazol y el 12% eran resistentes a la nitrofurantoína (el 10% eran resistentes a la ciprofloxacina, que ya no se recomienda como tratamiento empírico).14 Entre los factores predictivos significativos de la resistencia a los antimicrobianos se encontraban el hecho de vivir en un código postal con tasas de resistencia a los antimicrobianos superiores a la media, tener antecedentes de infección por un uropatógeno resistente o haber recibido una terapia antimicrobiana en los últimos dos años. Basándose en estos datos, los investigadores desarrollaron un algoritmo que seleccionó la terapia antimicrobiana adecuada en el 92% de los casos, superando la tasa de elección del proveedor del 87,5%.
En conclusión, para los pacientes con infecciones del tracto urinario no complicadas, un cultivo de orina tradicional no es obsoleto, pero en la mayoría de los casos, es innecesario.
En el caso de los pacientes con sospecha de infecciones urinarias complicadas, los médicos deben seleccionar el tratamiento antimicrobiano inicial (empírico) en función de los datos históricos de cultivo y sensibilidad, si están disponibles, además de los resultados actuales del análisis de orina y los patrones locales de resistencia a los antimicrobianos. Si el análisis de orina es negativo y el paciente tiene un historial de cultivos negativos, existe un 87% de probabilidades de que los síntomas actuales no estén causados por una infección del tracto urinario, según datos recientes.12 Estos pacientes deben ser evaluados para detectar otras causas de sus síntomas, como el síndrome de dolor pélvico crónico (SDPC) o tumores del tracto urinario. Si el análisis de orina es positivo, recomiendo tratar de forma empírica y solicitar un urocultivo y una sensibilidad para modificar el tratamiento si es necesario.
La orina no es estéril
Hasta hace muy poco, el paradigma para el tratamiento de las infecciones, tanto las no complicadas como las complicadas, era eliminar los microorganismos del tracto urinario. Los expertos reconocen ahora que este enfoque está limitado por dos factores clave relacionados: la microbiota está presente en el tracto urinario asintomático (sano), y el cultivo estándar es relativamente insensible para la detección de microorganismos urinarios. n un estudio reciente, los investigadores realizaron una PCR cuantitativa del ARN ribosómico 16S de 16 muestras de orina de hombres y mujeres sanos con edades comprendidas entre los 26 y los 90 años.16 Cinco muestras dieron positivo para un filo bacteriano y de uno a seis géneros, mientras que el resto contenía una media de cinco filos y de ocho a 36 géneros. En otro estudio, los investigadores realizaron una secuenciación por PCR de alto rendimiento de muestras de orina de ocho mujeres, todas ellas con cultivos de orina estándar negativos.17 Todas las muestras eran polimicrobianas y mostraban una considerable variabilidad entre muestras: se identificaron 45 especies bacterianas únicas, de las cuales nueve estaban asociadas a infecciones del tracto urinario y 20 eran de potencial patógeno desconocido. Estudios similares han confirmado este hallazgo,18 sugiriendo que la orina de individuos sanos contiene frecuentemente bacterias que los cultivos de orina estándar no detectan.
Otro estudio profundizó en el uso del cultivo cuantitativo de orina mejorado (EQUC) para determinar si las bacterias identificadas en las muestras de orina eran viables.19 Este método implica el chapado de volúmenes más grandes de orina, la incubación de las muestras en una gama más amplia de condiciones de crecimiento y el uso de períodos de incubación más largos. Entre las 65 muestras de orina evaluadas por el método EQUC, en el 80% crecieron bacterias, de las cuales el 92% no fueron detectadas por el cultivo estándar. Se identificaron 35 géneros, de los cuales los más comunes fueron Lactobacillus, Corynebacterium, Streptococcus, Actinomyces y Staphylococcus. La mayoría de las especies bacterianas se replicaron por debajo del umbral de detección de los protocolos estándar de cultivo de orina. Estos hallazgos fueron confirmados por otro estudio reciente de 150 adultos (la mitad de ellos con síntomas urinarios) en el que el uso de EQUC detectó 182 uropatógenos, tres veces más que el número detectado por el cultivo estándar.20
En conjunto, los resultados de estos estudios confirman que existe una microbiota urinaria diversa tanto en individuos sanos como en pacientes con síntomas urinarios, y que los métodos de cultivo de orina estándar son relativamente insensibles para caracterizar este microbioma, incluidos los uropatógenos. Los cultivos estándar tampoco simulan de forma fiable las biopelículas, como las que se forman en los catéteres urinarios, y los resultados finales de los cultivos estándar y los ensayos de sensibilidad requieren días para ser comunicados.11,21 Evidentemente, hay margen de mejora.
Tests novedosos y disponibles en el mercado para las infecciones del tracto urinario
Tres tests de orina disponibles en el mercado detectan los uropatógenos con mayor sensibilidad que el cultivo de orina estándar y también detectan rápidamente la evidencia de resistencia a los antimicrobianos (Tabla 1).18,19,22 Los beneficios potenciales de estos tests incluyen una identificación más rápida del patógeno, resultados de sensibilidad más precisos y un tratamiento individualizado, todo lo cual puede mejorar teóricamente los resultados de los pacientes.23,24,25
La prueba Vikor Urine-ID™ es un ensayo basado en la PCR que es capaz de detectar múltiples especies de bacterias y también puede identificar hasta 30 genes bacterianos que codifican la resistencia a los agentes antimicrobianos.26 Los resultados de la prueba están disponibles en aproximadamente 12 a 24 horas (Tabla 1). Junto con los resultados de la prueba, el fabricante proporciona información sobre los patrones regionales de sensibilidad a los antimicrobianos, los espectros de actividad de los antibióticos, los costes de la medicación y las orientaciones pertinentes de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). l kit de análisis de orina para infecciones urinarias MicroGenDX es una prueba de dos pasos.27 En primer lugar, se utiliza la PCR cuantitativa para detectar 16 tipos de bacterias, así como Candida albicans, con resultados proporcionados en 24 horas. En segundo lugar, se utiliza la secuenciación de próxima generación (NGS) para comparar el ADN de la microbiota de la muestra de orina con una base de datos de más de 30.000 especies microbianas, con resultados en 3 a 5 días (Tabla 1). Según el fabricante, el UTI Urinalysis Kit identifica todos los microbios en una muestra de orina con una precisión del 99,9%.
Tabla 1. Descripción de las nuevas pruebas disponibles en el mercado para las infecciones del tracto urinario
El ensayo Pathnostics Guidance consiste en un conjunto de nuevas pruebas de orina para pacientes con prostatitis, cistitis intersticial e infecciones recurrentes del tracto urinario.28 El ensayo para la infección del tracto utiliza la PCR para detectar 45 patógenos y 38 genes de resistencia. El ensayo Pathnostics Guidance también genera datos fenotípicos y resultados de sensibilidad antimicrobiana agrupados. La prueba puede utilizar orina vaciada o por catéter que puede almacenarse a temperatura ambiente durante un máximo de 5 días. Los resultados están disponibles en 24 a 28 horas.
Una advertencia merece ser mencionada. Como hemos comentado, estos ensayos altamente sensibles pueden detectar bacterias en la orina de individuos asintomáticos y de personas cuyos síntomas no están relacionados con las infecciones del tracto urinario. Por lo tanto, los médicos no deben basar sus decisiones de tratamiento únicamente en los resultados de las pruebas. Hacerlo puede tener consecuencias adversas para los pacientes. En un estudio de 673 mujeres jóvenes y de mediana edad con bacteriuria asintomática y antecedentes de infecciones urinarias recurrentes, la mitad de las pacientes recibió tratamiento antimicrobiano mientras que el resto no lo hizo.22 En el seguimiento de 6 y 12 meses, el tratamiento antimicrobiano se asoció con aumentos estadísticamente significativos en las tasas de recurrencia de los síntomas urinarios. Para evitar el uso excesivo de agentes antimicrobianos y sus efectos secundarios asociados, los costes y la selección para la resistencia a los antimicrobianos, es vital que los médicos evalúen los resultados de las pruebas en el contexto del riesgo general y los antecedentes de infecciones del tracto urinario de los pacientes y la presentación clínica actual.
Direcciones futuras para las pruebas basadas en la orina
Aunque las pruebas recientemente aprobadas están preparadas para mejorar sustancialmente la detección y el manejo de las infecciones del tracto urinario en comparación con el cultivo estándar por sí solo, los investigadores siguen buscando formas de mejorar el diagnóstico, la detección de patógenos, la cuantificación de la sensibilidad antimicrobiana y los algoritmos de tratamiento. Los ejemplos incluyen el uso de técnicas de aprendizaje automático, análisis compuestos de nuevos biomarcadores y pruebas de firmas de proteínas celulares.
Los algoritmos de aprendizaje automático han demostrado ser prometedores para mejorar la detección y evaluación de los pacientes con infecciones del tracto urinario no complicadas. Por ejemplo, un estudio evaluó 17 variables clínicas y 42 variables inmunológicas para identificar los mejores predictores de los resultados del cultivo de orina. La turbidez de la orina fue el mejor predictor clínico, con un valor predictivo positivo de 0,65 (lo que significa que la presencia de turbidez en la orina identificaba una muestra positiva para el cultivo con una precisión del 65%) y un valor predictivo negativo de 0.79 (lo que significa que la ausencia de turbidez en la orina identificó una muestra negativa para el cultivo con una precisión del 79%).29 Por lo tanto, la turbidez de la orina fue relativamente insensible pero mostró una especificidad razonable para la detección de una muestra positiva para el cultivo. En conjunto, cuatro biomarcadores urinarios -metalopéptidas de matriz 9, lipocalina asociada a la gelatina de neutrófilos, interleucina (IL)-8 e IL-1β- alcanzaron un valor predictivo positivo sustancialmente superior de 0,82, y un valor predictivo negativo comparable de 0,76. Aunque la combinación de estos cuatro biomarcadores urinarios con la turbidez de la orina no mejoró aún más estos valores predictivos, los resultados del estudio indicaron que los algoritmos de aprendizaje automático pueden identificar de forma fiable a la mayoría de los pacientes con infecciones del tracto urinario sin complicaciones.29
A medida que los modelos de aprendizaje automático se perfeccionen, sus valores predictivos podrían mejorar, lo que podría mejorar aún más el diagnóstico y el tratamiento de las infecciones del tracto urinario en poblaciones vulnerables y, al mismo tiempo, reducir la carga de trabajo de diagnóstico. Por ejemplo, en un estudio reciente de gran envergadura se analizaron más de 212.000 informes de resultados de microscopía, cultivo y sensibilidad de la orina procedentes de tres hospitales y servicios ambulatorios de Gran Bretaña.30 Se diseñaron algoritmos específicos de aprendizaje automático para subgrupos de alto riesgo, como mujeres embarazadas, niños y personas con infecciones urinarias persistentes o recurrentes. El aprendizaje automático detectó aproximadamente el 95% de las muestras con cultivo positivo, al tiempo que redujo la carga de trabajo asociada al cultivo de orina en aproximadamente un 41% y logró una especificidad aproximadamente un 24% mayor que un modelo heurístico basado en el recuento de glóbulos blancos y bacterias. Estos resultados son especialmente dignos de mención en una época en la que el envejecimiento de la población y la aparición de bacterias resistentes a los antimicrobianos aumentan la necesidad de detectar con eficacia y precisión las infecciones del tracto urinario que requieren tratamiento.
Se ha comprobado que las infecciones urinarias recurrentes (definidas históricamente como al menos dos infecciones urinarias en los últimos 6 meses, o más de tres infecciones en el último año) afectan aproximadamente al 50% de las mujeres mayores de 55 años y al 27% de las más jóvenes31, 32 Las directrices actuales exigen un tratamiento intensivo con medidas como la terapia antimicrobiana profiláctica, la limitación del uso de espermicidas, la micción después del coito, la profilaxis inmunoactiva con OM-89, la vacunación vaginal con Urovac y el uso de cremas o anillos de estrógenos vaginales en las mujeres después del parto.31, 33 Los análisis de los biomarcadores séricos y urinarios podrían ayudar a predecir mejor qué pacientes desarrollarán infecciones urinarias recurrentes para que reciban intervenciones más tempranas y específicas.32 Los biomarcadores relevantes para las infecciones recurrentes del tracto urinario incluyen la disminución de los niveles séricos de vitamina D y del antígeno específico de la próstata, el aumento de los niveles séricos de inmunoglobulinas, el factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de macrófagos y la IL-5, mientras que los biomarcadores urinarios relevantes incluyen los niveles elevados de IL-8 y la disminución de los niveles del factor de crecimiento nervioso y de la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos.
Los diagnósticos futuros también podrían incluir ensayos de biomarcadores en el punto de atención que complementen o reduzcan la necesidad de realizar cultivos de orina. Un ensayo ideal sería tan rápido y barato como una prueba de orina con varilla, pero más preciso y exacto. Entre los posibles candidatos se encuentran la trimetilamina y el acetato, que son marcadores del metabolismo bacteriano, y la xantina oxidasa y la mieloperoxidasa, que son biomarcadores enzimáticos.34
Los futuros ensayos también podrían evaluar el exosoma urinario como posible biomarcador de las infecciones del tracto urinario. El exosoma consiste en pequeñas vesículas extracelulares que transportan proteínas celulares. En un estudio, las proteínas urinarias Akt (una proteína de señalización intracelular) y CD9 (una proteína transmembrana intracelular) estaban significativamente elevadas en las mujeres con infecciones del tracto urinario en comparación con las mujeres con bacteriuria asintomática, y los niveles de ambas proteínas disminuyeron significativamente tras la terapia antimicrobiana.35 Los resultados de estos estudios podrían facilitar algún día el desarrollo de ensayos comerciales que evalúen el exosoma urinario para ayudar a guiar la toma de decisiones sobre el tratamiento.
Resumen
La evaluación y el manejo de las infecciones del tracto urinario son parte integral de la práctica de la urología. Para las infecciones del tracto urinario no complicadas, el cultivo de orina suele ser innecesario y el tratamiento empírico según las directrices actuales de la IDSA es apropiado. El tratamiento empírico basado en los resultados históricos del cultivo y la sensibilidad también es apropiado para las infecciones del tracto urinario complicadas, pero debe modificarse en función del cultivo y la sensibilidad actuales. Las infecciones recurrentes del tracto urinario pueden requerir intervenciones terapéuticas y conductuales intensivas.
Si bien estas son nuestras mejores prácticas actuales, dejan un margen sustancial de mejora, especialmente teniendo en cuenta las recientes pruebas de la existencia de un microbioma urinario y las limitaciones del cribado y el cultivo estándar. Se necesitan ensayos rápidos y fiables para detectar mejor los uropatógenos, diferenciar la disbiosis urinaria clínicamente significativa de la bacteriuria clínicamente intrascendente y guiar la terapia antimicrobiana basándose en datos de resistencia personalizados. Ya se dispone de ensayos de sensibilidad basados en la PCR cuantitativa y la secuenciación de nueva generación. En el futuro, el uso de métodos de cultivo de orina cuantitativos mejorados también podría mejorar la atención clínica. Los investigadores también están evaluando algoritmos de aprendizaje automático que incorporan biomarcadores séricos y urinarios y otras variables clínicas para detectar más eficazmente las infecciones del tracto urinario, predecir la recurrencia y reducir la carga de trabajo de diagnóstico. La incorporación de estos novedosos enfoques a los datos de resistencia local y de reingreso hospitalario puede aumentar su utilidad. El objetivo final es desarrollar pruebas sensibles, específicas y rentables, así como algoritmos prácticos que mejoren la gestión y los resultados de los pacientes.
Escrito por: Edward Schaeffer, MD, Ph.D., Presidente, Departamento de Urología, Facultad de Medicina Feinberg, Director del Programa de Oncología Genitourinaria, Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie, Universidad Northwestern, Chicago, Illinois
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Descarga: Everyday Urology: Volumen 5, Número 1