Librería

Fuentes potenciales de variabilidad farmacocinética entre pacientes con cáncer.

Los estudios de la variabilidad farmacocinética entre pacientes son potencialmente de gran importancia para optimizar la terapia antineoplásica. La variabilidad en la absorción gastrointestinal no suele tenerse en cuenta en el uso de agentes antineoplásicos administrados por vía oral, a pesar de que fármacos como la ciclofosfamida, el clorambucil, el melfalán y el etopósido se administran comúnmente por vía oral para una variedad de tumores malignos.2 El porcentaje de un fármaco absorbido se conoce como su biodisponibilidad, es decir, la relación entre el AUC plasmático tras la administración oral y el AUC plasmático tras la administración intravenosa de la misma dosis. La biodisponibilidad puede verse influida por el metabolismo del fármaco en el tracto gastrointestinal o en el hígado, así como por la absorción. El isómero (6S) de la leucovorina, por ejemplo, tiene una biodisponibilidad limitada debido principalmente a su rápida conversión en 5-metiltetrahidrofolato antes de alcanzar la circulación sistémica.134 Por el contrario, la biodisponibilidad de la leucovorina (6R) está limitada principalmente por la absorción. La biodisponibilidad suele ser muy variable e impredecible,25,135-138 y puede acentuarse por la administración concomitante de otros agentes quimioterapéuticos, en particular los que producen toxicidad en la mucosa gastrointestinal.120

La variabilidad en la distribución de los fármacos puede atribuirse a los cambios en el tamaño del cuerpo o a la relación entre la grasa y la masa total.139 En este último caso, puede haber una distribución alterada de los fármacos lipofílicos, entre los que se encuentran la mayoría de los fármacos anticancerosos de origen natural y sus análogos. El ejemplo mejor descrito de distribución anormal de fármacos es el retraso en la eliminación del metotrexato debido a la acumulación y a la liberación lenta del fármaco a partir de la ascitis o de los derrames pleurales.140 Las semividas de eliminación terminal de la doxorrubicina, la ciclofosfamida y la ifosfamida se prolongan en los pacientes obesos.141,142 En el caso de la doxorrubicina y la ciclofosfamida esto parece deberse a una reducción del aclaramiento, mientras que en el caso de la ifosfamida está relacionado con un aumento del volumen de distribución del fármaco.141

Muchos pacientes con cáncer avanzado presentan anomalías en las pruebas de función hepática o lesiones masivas conocidas dentro del hígado, a menudo en asociación con una malnutrición significativa. Dado que muchos agentes antineoplásicos son metabolizados o excretados por el hígado, reconocer la eliminación alterada por el hígado se vuelve importante en la optimización de la dosificación de la quimioterapia. Lamentablemente, la alteración de la eliminación hepática o del metabolismo de los fármacos no es fácilmente predecible. Está claro que los pacientes con hiperbilirrubinemia grave debida a la sustitución u obstrucción del parénquima probablemente tendrán una eliminación alterada.143 Sin embargo, no se suele reconocer que muchos pacientes con niveles normales de bilirrubina sérica pueden tener un bajo aclaramiento del fármaco, lo que da lugar a un AUC elevado y a la toxicidad correspondiente. Una disminución de la albúmina sérica (en pacientes con concentraciones normales de bilirrubina sérica) se ha asociado a una disminución de la eliminación hepática de la antipirina, un fármaco marcador de uso común, y de la vinblastina y el trimetrexato.144-147 Así pues, los pacientes con una albúmina sérica inferior a 2,5 g/dL pueden tener un mayor riesgo de toxicidad y son candidatos potenciales para la reducción de la dosis de agentes que requieren metabolismo o excreción hepática. En la actualidad, existen pocas directrices firmes útiles para la dosificación precisa de antineoplásicos en el entorno de una enfermedad hepática evidente.148-150

En cambio, las alteraciones de la función renal generalmente se correlacionan con el aclaramiento renal de los fármacos, ya que el aclaramiento renal del fármaco tiende a correlacionarse con el aclaramiento de creatinina. Esto ha quedado bien establecido para el carboplatino, para el que existe una relación firme entre la función renal y el aclaramiento de carboplatino. Esta relación puede utilizarse de forma prospectiva para modificar la dosis de carboplatino y evitar una toxicidad excesiva.151-153 Además, un estudio reciente sugirió que se requiere una reducción de la dosis de topotecán en pacientes con disfunción renal moderada.154

Las anomalías de la unión a proteínas son comunes, pero rara vez tienen un impacto en el resultado clínico. Muchos fármacos contra el cáncer, como los alcaloides de la Vinca y el etopósido, están altamente ligados a las proteínas.143,155,156 Los cambios en la unión a las proteínas pueden afectar a la eliminación del fármaco.157 Lo más importante es que la unión anormal a las proteínas debe tenerse en cuenta en la interpretación de las concentraciones plasmáticas totales del fármaco medidas, ya que una disminución de la unión a las proteínas dará lugar a un aumento relativo del fármaco libre farmacológicamente activo.143,158