Norvasc
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
El amlodipino es un antagonista del calcio dihidropiridínico (antagonista de los iones de calcio o bloqueador de los canales lentos) que inhibe la afluencia transmembrana de iones de calcio en el músculo liso vascular y el músculo cardíaco. Los datos experimentales sugieren que el amlodipino se une a sitios de unión tanto dihidropiridínicos como no dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del movimiento de los iones de calcio extracelular hacia estas células a través de canales iónicos específicos. El amlodipino inhibe la afluencia de iones de calcio a través de las membranas celulares de forma selectiva, con un efecto mayor en las células del músculo liso vascular que en las células del músculo cardíaco. Pueden detectarse efectos inotrópicos negativos in vitro, pero tales efectos no se han observado en animales intactos a dosis terapéuticas. La concentración sérica de calcio no se ve afectada por el amlodipino. Dentro del intervalo de pH fisiológico, amlodipino es un compuesto ionizado (pKa=8,6), y su interacción cinética con el receptor del canal de calcio se caracteriza por una tasa gradual de asociación y disociación con el sitio de unión del receptor, lo que da lugar a un inicio gradual del efecto.
Amlodipino es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para provocar una reducción de la resistencia vascular periférica y una reducción de la presión arterial.
Los mecanismos precisos por los que amlodipino alivia la angina de pecho no se han delineado completamente, pero se cree que incluyen los siguientes:
Angina de esfuerzo
En pacientes con angina de esfuerzo, NORVASC reduce la resistencia periférica total (poscarga) contra la que trabaja el corazón y reduce el producto de la presión de la frecuencia, y por tanto la demanda miocárdica de oxígeno, en cualquier nivel de ejercicio.
Angina vasoespástica
Se ha demostrado que NORVASC bloquea la constricción y restablece el flujo sanguíneo en las arterias coronarias y en las arteriolas en respuesta al calcio, a la epinefrina potásica, a la serotonina y al análogo del tromboxano A2 en modelos animales experimentales y en vasos coronarios humanos in vitro. Esta inhibición del espasmo coronario es responsable de la eficacia de NORVASC en la angina vasoespástica (de Prinzmetal o variante).
Farmacodinámica
Hemodinámica
Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, NORVASC produce una vasodilatación que da lugar a una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Estas disminuciones de la presión arterial no se acompañan de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o en los niveles plasmáticos de catecolaminas con la dosificación crónica. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipino disminuye la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en estudios hemodinámicos de pacientes con angina estable crónica, la administración oral crónica de amlodipino en ensayos clínicos no produjo cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardíaca o en las presiones sanguíneas en pacientes normotensos con angina.
Con la administración oral crónica una vez al día, la eficacia antihipertensiva se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como en ancianos. La magnitud de la reducción de la presión arterial con NORVASC también está correlacionada con la altura de la elevación previa al tratamiento; así, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica de 105-114 mmHg) tuvieron una respuesta aproximadamente un 50% mayor que los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica de 90-104 mmHg). Los sujetos normotensos no experimentaron ningún cambio clínicamente significativo en las presiones sanguíneas (+1/-2 mmHg).
En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de NORVASC dieron lugar a una disminución de la resistencia vascular renal y a un aumento de la tasa de filtración glomerular y del flujo plasmático renal efectivo sin que se produjeran cambios en la fracción de filtración ni en la proteinuria.
Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o la estimulación) en pacientes con función ventricular normal tratados con NORVASC han demostrado en general un pequeño aumento del índice cardíaco sin influencia significativa en la dP/dt o en la presión diastólica final o el volumen del ventrículo izquierdo. En los estudios hemodinámicos, el NORVASC no se ha asociado a un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el intervalo de dosis terapéuticas a animales intactos y al hombre, incluso cuando se coadministra con betabloqueantes al hombre. Sin embargo, se han observado resultados similares en pacientes normales o bien compensados con insuficiencia cardíaca con agentes que poseen efectos inotrópicos negativos significativos.
Efectos electrofisiológicos
NORVASC no cambia la función del nódulo sinoauricular o la conducción auriculoventricular en animales intactos o en el hombre. En pacientes con angina crónica estable, la administración intravenosa de 10 mg no alteró significativamente la conducción A-H y H-V ni el tiempo de recuperación del nodo sinusal tras la estimulación. Se obtuvieron resultados similares en pacientes que recibieron NORVASC y betabloqueantes concomitantes. En los estudios clínicos en los que se administró NORVASC en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos en los parámetros electrocardiográficos. En los ensayos clínicos con pacientes con angina solos, el tratamiento con NORVASC no alteró los intervalos electrocardiográficos ni produjo mayores grados de bloqueos AV.
Interacciones medicamentosas
Sildenafilo
Cuando se utilizó amlodipino y sildenafilo en combinación, cada agente ejerció independientemente su propio efecto reductor de la presión arterial .
Farmacocinética
Tras la administración oral de dosis terapéuticas de NORVASC, la absorción produce concentraciones plasmáticas máximas entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha estimado entre el 64 y el 90%. La biodisponibilidad de NORVASC no se ve alterada por la presencia de alimentos.
El amlodipino se convierte ampliamente (alrededor del 90%) en metabolitos inactivos a través del metabolismo hepático, con un 10% del compuesto madre y un 60% de los metabolitos excretados en la orina. Los estudios ex vivo han demostrado que aproximadamente el 93% del fármaco circulante se une a las proteínas plasmáticas en los pacientes hipertensos. La eliminación del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de unas 30-50 horas. Los niveles plasmáticos estables de amlodipino se alcanzan después de 7 a 8 días de dosis diarias consecutivas.
La farmacocinética de amlodipino no está significativamente influenciada por la insuficiencia renal. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir la dosis inicial habitual.
Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con insuficiencia hepática tienen un aclaramiento disminuido de amlodipino con un aumento resultante del AUC de aproximadamente el 40- 60%, y puede ser necesaria una dosis inicial menor. Se observó un aumento similar del AUC en pacientes con insuficiencia cardíaca de moderada a grave.
Interacciones medicamentosas
Los datos in vitro indican que amlodipino no tiene ningún efecto sobre la unión a las proteínas plasmáticas humanas de digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina.
Impacto de otros medicamentos sobre amlodipino
La cimetidina coadministrada, los antiácidos de magnesio e hidróxido de aluminio, el sildenafilo y el zumo de pomelo no tienen ningún impacto sobre la exposición a amlodipino.
Inhibidores de laCYP3A
La coadministración de una dosis diaria de 180 mg de diltiazem con 5 mg de amlodipino en pacientes hipertensos de edad avanzada dio lugar a un aumento del 60% en la exposición sistémica de amlodipino. La coadministración de eritromicina en voluntarios sanos no modificó significativamente la exposición sistémica de amlodipino. Sin embargo, los inhibidores potentes del CYP3A (p. ej, itraconazol, claritromicina) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino en mayor medida.
Impacto de amlodipino en otros medicamentos
Amlodipino es un inhibidor débil del CYP3A y puede aumentar la exposición a sustratos del CYP3A.
La coadministración de amlodipino no afecta a la exposición a atorvastatina, digoxina, etanol y al tiempo de respuesta de protrombina de warfarina.
Simvastatina
La coadministración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina dio lugar a un aumento del 77% de la exposición a simvastatina en comparación con simvastatina sola .
Ciclosporina
Un estudio prospectivo en pacientes con trasplante renal (N=11) mostró un aumento medio del 40% en los niveles mínimos de ciclosporina cuando se trató concomitantemente con amlodipino.
Tacrolimus
Un estudio prospectivo en voluntarios chinos sanos (N=9) con expresores del CYP3A5 mostró un aumento de 2,5 a 4 veces en la exposición a tacrolimus cuando se administró concomitantemente con amlodipino en comparación con tacrolimus solo. Este hallazgo no se observó en los no expresadores del CYP3A5 (N= 6).
Sin embargo, se ha notificado un aumento de 3 veces en la exposición plasmática a tacrolimus en un paciente con trasplante renal (no expresador del CYP3A5) al iniciar el uso de amlodipino para el tratamiento de la hipertensión postrasplante, lo que resultó en una reducción de la dosis de tacrolimus. Independientemente del estado del genotipo del CYP3A5, no puede excluirse la posibilidad de una interacción con estos medicamentos.
Pacientes pediátricos
Sesenta y dos pacientes hipertensos de entre 6 y 17 años de edad recibieron dosis de NORVASC entre 1,25 mg y 20 mg. El aclaramiento ajustado al peso y el volumen de distribución fueron similares a los valores de los adultos.
Estudios clínicos
Efectos en la hipertensión
Pacientes adultos
La eficacia antihipertensiva de NORVASC se ha demostrado en un total de 15 estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en los que participaron 800 pacientes con NORVASC y 538 con placebo. La administración una vez al día produjo reducciones estadísticamente significativas, corregidas con placebo, de la presión arterial en posición supina y de pie a las 24 horas después de la dosis, con una media de 12/6 mmHg en posición de pie y 13/7 mmHg en posición supina en pacientes con hipertensión leve a moderada. Se observó un mantenimiento del efecto de la presión arterial durante el intervalo de dosificación de 24 horas, con poca diferencia en el efecto máximo y mínimo. No se demostró tolerancia en los pacientes estudiados hasta 1 año. Los 3 estudios paralelos, de dosis fija, de respuesta a la dosis mostraron que la reducción de la presión arterial en posición supina y de pie estaba relacionada con la dosis dentro del intervalo de dosificación recomendado. Los efectos sobre la presión diastólica fueron similares en pacientes jóvenes y mayores. El efecto sobre la presión sistólica fue mayor en los pacientes de más edad, quizás debido a una mayor presión sistólica de partida. Los efectos fueron similares en los pacientes de raza negra y en los de raza blanca.
Pacientes pediátricos
Doscientos sesenta y ocho pacientes hipertensos con edades comprendidas entre los 6 y los 17 años fueron aleatorizados primero a NORVASC 2,5 o 5 mg una vez al día durante 4 semanas y luego aleatorizados de nuevo a la misma dosis o a placebo durante otras 4 semanas. Los pacientes que recibieron 2,5 mg o 5 mg al final de las 8 semanas tenían una presión arterial sistólica significativamente más baja que los aleatorizados en segundo lugar al placebo. La magnitud del efecto del tratamiento es difícil de interpretar, pero probablemente sea inferior a 5 mmHg sistólicos con la dosis de 5 mg y a 3,3 mmHg sistólicos con la dosis de 2,5 mg. Los acontecimientos adversos fueron similares a los observados en adultos.
Efectos en la angina de pecho estable crónica
La eficacia de 5-10 mg/día de NORVASC en la angina de pecho inducida por el ejercicio se ha evaluado en 8 ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, de hasta 6 semanas de duración, en los que participaron 1.038 pacientes (684 NORVASC, 354 placebo) con angina de pecho estable crónica. En 5 de los 8 estudios, se observaron aumentos significativos del tiempo de ejercicio (bicicleta o cinta rodante) con la dosis de 10 mg. El aumento del tiempo de ejercicio limitado por los síntomas fue del 12,8% (63 segundos) de media con NORVASC 10 mg, y del 7,9% (38 segundos) de media con NORVASC 5 mg. NORVASC 10 mg también aumentó el tiempo hasta una desviación del segmento ST de 1 mm en varios estudios y disminuyó la tasa de ataques de angina. La eficacia sostenida de NORVASC en pacientes con angina de pecho se ha demostrado a lo largo de una dosis prolongada. En los pacientes con angina, no se produjeron reducciones clínicamente significativas de la presión arterial (4/1 mmHg) ni cambios en la frecuencia cardíaca (+0,3 lpm).
Efectos en la angina vasoespástica
En un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo de 4 semanas de duración en 50 pacientes, el tratamiento con NORVASC disminuyó los ataques en aproximadamente 4/semana en comparación con una disminución con placebo de aproximadamente 1/semana (p<0,01). Dos de los 23 pacientes con NORVASC y 7 de los 27 con placebo abandonaron el estudio por falta de mejoría clínica.
Efectos en la enfermedad arterial coronaria documentada
En PREVENT, 825 pacientes con enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente fueron aleatorizados a NORVASC (5-10 mg una vez al día) o a placebo y fueron seguidos durante 3 años. Aunque el estudio no mostró significación en el objetivo primario de cambio en el diámetro luminal coronario evaluado por angiografía coronaria cuantitativa, los datos sugirieron un resultado favorable con respecto a un menor número de hospitalizaciones por angina y procedimientos de revascularización en pacientes con EAC.
CAMELOT inscribió a 1.318 pacientes con EAC recientemente documentada por angiografía, sin enfermedad coronaria principal izquierda y sin insuficiencia cardíaca o una fracción de eyección <40%. Los pacientes (76% varones, 89% caucásicos, 93% inscritos en centros de EE.UU., 89% con antecedentes de angina, 52% sin ICP, 4% con ICP y sin stent, y 44% con stent) fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento doble ciego con NORVASC (5-10 mg una vez al día) o con placebo, además de los cuidados estándar que incluían aspirina (89%) estatinas (83%), betabloqueantes (74%), nitroglicerina (50%), anticoagulantes (40%) y diuréticos (32%), pero se excluyeron otros antagonistas del calcio. La duración media del seguimiento fue de 19 meses. El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de uno de los siguientes acontecimientos: hospitalización por angina de pecho, revascularización coronaria, infarto de miocardio, muerte cardiovascular, parada cardiaca reanimada, hospitalización por insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular/ATC o enfermedad vascular periférica. Un total de 110 (16,6%) y 151 (23,1%) primeros eventos ocurrieron en los grupos NORVASC y placebo, respectivamente, para una razón de riesgo de 0,691 (IC 95%: 0,540-0,884, p = 0,003). El criterio de valoración primario se resume en la figura 1. El resultado de este estudio se derivó en gran medida de la prevención de las hospitalizaciones por angina y la prevención de los procedimientos de revascularización (véase la Tabla 1). Los efectos en varios subgrupos se muestran en la Figura 2.
En un subestudio angiográfico (n=274) realizado dentro de CAMELOT, no hubo diferencias significativas entre amlodipino y placebo en el cambio del volumen de ateroma en la arteria coronaria evaluado por ecografía intravascular.
Figura 1 – Análisis de Kaplan-Meier de los resultados clínicos compuestos para NORVASC frente a Placebo
Figura 2 – Efectos sobre el criterio de valoración primario de NORVASC frente a Placebo en los subgruposGrupos
La Tabla 1 a continuación resume el criterio de valoración compuesto significativo y los resultados clínicos de los compuestos del criterio de valoración primario. Los otros componentes del criterio de valoración primario, incluyendo la muerte cardiovascular, la parada cardíaca resucitada, el infarto de miocardio, la hospitalización por insuficiencia cardíaca, el ictus/TIA o la enfermedad vascular periférica, no demostraron una diferencia significativa entre NORVASC y el placebo.
Tabla 1. Incidence of Significant Clinical Outcomes for CAMELOT
| Clinical Outcomes N (%) |
NORVASC (N=663) |
Placebo (N=655) |
Risk Reduction (p-value) |
| Composite CV Endpoint | 110 (16.6) |
151 (23.1) |
31% (0.003) |
| Hospitalization for Angina* | 51 (7.7) |
84 (12.8) |
42% (0.002) |
| Coronary Revascularization* | 78 (11.8) |
103 (15.7) |
27% (0.033) |
| * Total patients with these events | |||
Studies In Patients With Heart Failure
NORVASC has been compared to placebo in four 8-12 semanas en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II/III de la NYHA, con un total de 697 pacientes. En estos estudios, no se observó un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca según las medidas de tolerancia al ejercicio, la clasificación de la NYHA, los síntomas o la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. En un estudio a largo plazo (seguimiento de al menos 6 meses, media de 13.8 meses) estudio de mortalidad/morbilidad controlado con placebo de NORVASC 5-10 mg en 1153 pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III (n=931) o IV (n=222) de la NYHA en dosis estables de diuréticos, digoxina e inhibidores de la ECA, NORVASC no tuvo ningún efecto sobre el criterio de valoración principal del estudio, que fue el criterio de valoración combinado de la mortalidad por todas las causas y la morbilidad cardíaca (definida por arritmia potencialmente mortal, infarto de miocardio agudo u hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca), ni sobre la clasificación de la NYHA, ni sobre los síntomas de la insuficiencia cardíaca. El total de eventos combinados de mortalidad por todas las causas y de morbilidad cardíaca fue de 222/571 (39%) para los pacientes con NORVASC y de 246/583 (42%) para los pacientes con placebo; los eventos de morbilidad cardíaca representaron aproximadamente el 25% de los criterios de valoración del estudio.
Otro estudio (PRAISE-2) aleatorizó a pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III (80%) o IV (20%) de la NYHA sin síntomas clínicos ni evidencia objetiva de enfermedad isquémica subyacente, en dosis estables de inhibidores de la ECA (99%), digitálicos (99%) y diuréticos (99%), a placebo (n=827) o NORVASC (n=827) y los siguió durante una media de 33 meses. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre NORVASC y placebo en la variable principal de mortalidad por todas las causas (límites de confianza del 95%, desde una reducción del 8% hasta un aumento del 29% con NORVASC). Con NORVASC hubo más informes de edema pulmonar.