Nuevas funciones de los prostanoides derivados de la mácula densa

Ver artículo relacionado, pp 1047-1054

Las células de la mácula densa (MD) son las células principales del riñón y desempeñan funciones sensoriales y reguladoras clave en el mantenimiento del líquido corporal, la homeostasis de los electrolitos y la presión arterial. Las células de la MD están estratégicamente situadas en la nefrona distal a la entrada del glomérulo como componente tubular del aparato yuxtaglomerular (JGA), un importante lugar anatómico renal que controla la hemodinámica renal, la filtración glomerular y la liberación de renina (activación del sistema renina-angiotensina). A pesar de su importancia, las células de la DM han sido un tipo celular renal misterioso, principalmente porque su bajo número (sólo ≈20 células por nefrona) y su relativa inaccesibilidad dificultan su estudio. Por lo tanto, nuestro conocimiento de las MD se limita a las funciones tradicionales de estas células: la detección de variaciones en el microambiente tubular distal (sal tubular, metabolitos y flujo) y la generación y liberación de mediadores paracrinos para la conversación cruzada tubulovascular que controla la vasoconstricción de la arteriola aferente (retroalimentación tubuloglomerular) y la secreción de renina.1-4 La detección tubular de la sal por parte de la DM implica el transporte apical de NaCl a través del cotransportador Na:2Cl:K sensible a la furosemida (NKCC2), que es el principal mecanismo de entrada de NaCl en estas células. De hecho, una característica clásica de la liberación de renina mediada por la DM es su estimulación efectiva por la furosemida u otros diuréticos de asa.1,2 Los elementos descendentes de la señalización de la liberación de renina mediada por la DM incluyen la activación inducida por la sal tubular baja y mediada por la NKCC2 de la p38, la quinasa regulada extracelularmente 1/2, las proteínas quinasas activadas por mitógenos, la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la prostaglandina E sintasa microsomal y la síntesis y liberación de prostaglandina E2 (PGE2) por estas células.5 La PGE2 es el mediador paracrino clásico de la liberación de renina mediada por la DM, actuando principalmente sobre el subtipo de receptor EP4 de los receptores de PGE2 en las células de renina yuxtaglomerulares (Figura).2

La célula asociada a la DM más importante e inmediata de la JGA, la célula yuxtaglomerular productora de renina, ha recibido una atención considerable en los últimos años. Una variedad de estímulos de estrés que amenazan la homeostasis de fluidos y electrolitos del cuerpo aumentan la renina circulante y activan el sistema renina-angiotensina, una de las primeras líneas de los mecanismos de defensa sistémicos, al aumentar el número de células yuxtaglomerulares que expresan y liberan renina en la parte terminal de la arteriola aferente (JGA). Según el paradigma predominante de la fisiología renal, el reclutamiento de células yuxtaglomerulares implica la desdiferenciación y la reexpresión de renina en las células musculares lisas vasculares de la arteriola aferente que pertenecen al linaje celular de la renina.6,7 Sin embargo, este paradigma clásico del reclutamiento de células yuxtaglomerulares ha sido cuestionado recientemente por la demostración de que las células similares a las células madre mesenquimales CD44+ que existen en el riñón adulto son reclutadas a la zona yuxtaglomerular y se diferencian en células de renina en respuesta a la pérdida de líquido corporal y sal.8 Otro estudio demostró que las células del linaje de la renina son progenitoras de los podocitos y de las células epiteliales parietales en la enfermedad glomerular y pueden potenciar la regeneración glomerular.9 Estos estudios abrieron una nueva era en la investigación de las células de la renina y establecieron nuevos vínculos entre las células madre/progenitoras renales, la fisiología renal y la enfermedad renal que implica a la célula de la renina. Una de las muchas preguntas apasionantes que se derivan de estos estudios es qué controla el reclutamiento de células madre renales en la JGA?

En este número, Yang et al10 informan de su nuevo estudio que aborda esta cuestión. Como extensión lógica de su reciente trabajo mencionado anteriormente (sobre el reclutamiento de células mesenquimales CD44+ a la JGA8), el mismo grupo de investigadores planteó la hipótesis de que la privación crónica de sodio estimula la activación, migración y diferenciación de las células renales CD44+ en células renales yuxtaglomerulares a través de la PGE2 derivada de la DM. En primer lugar, aplicaron un enfoque in vitro y cocultivaron células CD44+ aisladas con una línea celular de DM. La disminución del contenido de NaCl en el medio de cultivo indujo la producción de PGE2 por parte de las células MD y la migración de las células CD44+, cuyo efecto fue inhibido por el bloqueo farmacológico de la COX-2 o del receptor EP4.10 Asimismo, la adición de PGE2 a las células CD44+ aumentó la migración celular e indujo la expresión de renina a través del receptor EP4.10 En segundo lugar, los investigadores utilizaron un modelo experimental in vivo y descubrieron que el reclutamiento de células renales CD44+ a la JGA, activado por la restricción de sodio en la dieta y el tratamiento con furosemida, se atenuaba en los ratones de tipo salvaje por el tratamiento con el inhibidor de la COX-2 rofecoxib y por la deficiencia del receptor EP4.10 En conjunto, este estudio proporciona nuevos conocimientos sobre el mecanismo fisiológico y patológico del reclutamiento de células yuxtaglomerulares e identifica nuevos actores clave en este proceso: El control por parte de la DM de un eje de señalización PGE2/EP4 y las células madre mesenquimales renales CD44+ como efectores. Cabe señalar que, aunque los datos de las células in vitro sugieren fuertemente el papel de las células MD, la especificidad de las células MD y el origen de la PGE2 no se demostraron inequívocamente en los presentes estudios in vivo. En futuros experimentos habrá que aclarar el papel de los prostanoides derivados de las MD y probablemente de otros factores en el reclutamiento de células yuxtaglomerulares mediado por células madre renales in vivo. En cualquier caso, los presentes hallazgos de Yang et al10 supondrán un avance significativo en los campos de la fisiología renal y de las células madre renales.

Dado que la importancia de la PGE2 derivada de la DM en la liberación de renina está bien establecida, tiene mucho sentido que la DM, a través de la señalización de PGE2/EP4 a las células madre renales, controle también el reclutamiento de células yuxtaglomerulares. La localización anatómica estratégica de la pequeña placa celular de la DM en la entrada vascular del glomérulo y la expresión específica de la DM de la COX-2 y de la prostaglandina E sintasa microsómica que proporciona una fuente puntual de PGE2 son consistentes con el desarrollo de un gradiente de dosis de PGE2 en la corteza renal que activa y dirige la migración de las células madre renales hacia el epicentro de la JGA. Los resultados de varios estudios anteriores apoyan esta nueva función de los prostanoides derivados de la DM que actúan sobre las células madre. Por ejemplo, la acción paracrina de la PGE2 a través del receptor EP4 en la célula diana es un mecanismo bien establecido para el tráfico de células madre y progenitoras en muchos tejidos.11 Asimismo, se sabe que la COX-2 y sus productos son factores importantes en la nefrogénesis embrionaria. Se ha demostrado que la eliminación genética parcial o los inhibidores químicos de la COX-2 inhiben la glomerulogénesis.12 Es de esperar que futuros estudios arrojen más luz sobre estas nuevas funciones de las misteriosas células MD.