PMC

Teratogénesis causada por la deficiencia de biotina

Aunque nunca se ha informado de una deficiencia de biotina lo suficientemente grave como para producir pérdida de cabello, dermatitis o disfunción del sistema nervioso central en el embarazo humano, varias observaciones plantean la preocupación de que grados marginales de deficiencia de biotina puedan ser teratogénicos en humanos (7). Esta discusión proporciona una visión general de los conocimientos y descubrimientos actuales sobre el estado de la biotina durante el embarazo humano e intenta relacionar los posibles mecanismos de teratogénesis causados por la deficiencia de biotina (Fig. 1).

La deficiencia de biotina es teratogénica en varias especies animales en grados de deficiencia que no producen hallazgos físicos en animales preñados, incluyendo pollos, pavos y ratones (8). La deficiencia de biotina provoca labio leporino y paladar hendido y perjudica el crecimiento de los huesos largos del esqueleto en los ratones. La debilidad del transporte placentario de biotina en humanos puede predisponer a la deficiencia de biotina en el feto. Los estudios de nuestro laboratorio y de otros (9,10) proporcionaron pruebas de que el transporte de biotina a través de la placenta humana es lento y no genera un gradiente sustancial entre la madre y el feto.

La actividad reducida de las enzimas dependientes de biotina acetil-CoA carboxilasa (ACC)4 I y II y propionil-CoA carboxilasa (PCC) puede causar alteraciones del metabolismo de los lípidos y podría teóricamente conducir a una síntesis deteriorada de PUFA y prostaglandinas. La deficiencia de ácido araquidónico y de prostaglandinas es teratogénica. Por ejemplo, los efectos teratogénicos de los glucocorticoides o la fenitoína (Dilantin), que causan paladar hendido en cepas susceptibles de ratones (11,12) actúan, al menos en parte, a través de la deficiencia de ácido araquidónico y de prostaglandinas. Actuando a través de la proteína inhibidora de la fosfolipasa A2, los glucocorticoides y la fenitoína inhiben la liberación mediada por la fosfolipasa A2 del ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana (13). Esta deficiencia de ácido araquidónico conduce a una síntesis deficiente de productos de prostaglandina en la vía de la ciclooxigenasa (por ejemplo, prostaglandina E2) que son necesarios para el crecimiento, la elevación y la fusión adecuados de la placa palatina. El ácido araquidónico administrado por vía subcutánea a la madre del ratón reduce a la mitad la incidencia de la teratogénesis por glucocorticoides y fenitoína. El ácido araquidónico administrado en cultivo fetal provoca una reducción similar de la teratogénesis (14). Además, los inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., indometacina, aspirina, fenilbutazona) a dosis elevadas en cultivo fetal provocan directamente el paladar hendido; a dosis más bajas, invierten los efectos mejoradores del ácido araquidónico (15). Los estudios de Watkins et al. (16) han demostrado que los defectos del esqueleto en los pollitos con deficiencia de biotina están causados por desórdenes del metabolismo de los ácidos grasos (n-6), en particular por la reducción de la prostaglandina E2 metafisaria. Es probable que los efectos sobre la composición de los ácidos grasos del hueso y el cartílago sean relevantes para los mamíferos en general y para el feto humano en particular. En los bebés con deficiencia de biotina (17) y en las ratas con deficiencia de biotina (18,19), se han notificado anomalías en la composición y el metabolismo de los ácidos grasos (n-6). Además, en un estudio de interacción dietética realizado en ratas (20), la suplementación de PUFA previno casi por completo las manifestaciones cutáneas de la deficiencia de biotina.

Los efectos sobre la expresión génica podrían estar actuando de forma sinérgica o en lugar de los efectos sobre la actividad de la carboxilasa para mediar los efectos teratogénicos de la deficiencia de biotina. Como informó Zempleni (21), la deficiencia de biotina disminuye la abundancia de la histona H4 biotinilada K12 (K12BioH4) y de la histona H2A biotinilada K9 (K9BioH2A) en los retrotransposones humanos y animales. La disminución de la abundancia de histonas biotiniladas en estos loci aumenta la actividad transcripcional de los retrotransposones, la producción de partículas virales y la frecuencia de retrotransposiciones y anomalías cromosómicas. Planteó la hipótesis de que la inestabilidad genómica en ratones y seres humanos con deficiencia de biotina podría explicar las malformaciones fetales.

Cualquiera que sea el mecanismo a nivel celular y molecular, Zempleni y Mock (8) han revisado las sólidas pruebas, incluidas las observaciones pioneras de Watanabe, de que la deficiencia materna de biotina es altamente teratogénica en ratones en grados de deficiencia que no producen signos o síntomas en la madre del ratón.

En un estudio de nuestro grupo en ratones CD-1 (22), el estado de biotina de la madre se controló mediante la alimentación con dietas con contenido variable de clara de huevo. Este y otros estudios con animales descritos aquí fueron aprobados individualmente por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Arkansas para las Ciencias Médicas.

Aunque no aparecieron signos manifiestos de deficiencia en las madres, la excreción de biotina disminuyó y la excreción de ácido 3-hidroxiisovalérico (3HIA) aumentó con el aumento de las concentraciones de clara de huevo; las tasas de paladar hendido e hipoplasia de extremidades se acercaron al 100% con concentraciones de clara de huevo >5%. Se utilizaron las siguientes 3 dietas de control 1) dieta de roedores sin purificar, 2) 0% de clara de huevo, y 3) una dieta de 25% de clara de huevo suplementada con suficiente biotina para ocupar todos los sitios de unión a la biotina de la avidina y seguir proporcionando un exceso de biotina libre. Los 3 grupos tuvieron tasas bajas similares de malformaciones (<3%).

El estado de biotina del feto se correlacionó significativamente con el estado de biotina de la madre, a juzgar por la biotina hepática y la actividad de la PCC; sin embargo, la actividad de la PCC en los fetos deficientes se redujo a ∼20% de las madres deficientes. En una investigación posterior sobre el mecanismo de la actividad reducida de la carboxilasa en fetos y madres (23), una dieta con un 5% de clara de huevo produjo la esperada alta incidencia de malformaciones sin signos manifiestos de deficiencia en las madres. En las madres deficientes, las abundancias de holocarboxilasa hepática para el ACC hepático, la piruvato carboxilasa, el PCC y la β-metilcrotonil-CoA carboxilasa (MCC) eran sólo la mitad de las de las madres suficientes; en los fetos deficientes, las abundancias de holocarboxilasa hepática eran <10% de las de los fetos suficientes. Para ACC, PCC, MCC y holocarboxilasa sintetasa, las abundancias de ARNm no fueron diferentes entre fetos o madres deficientes y suficientes. Las reducciones observadas en la actividad y la masa de la carboxilasa biotinilada que coexisten con la expresión normal de los genes de las carboxilasas apoyan un mecanismo en el que la deficiencia de biotina materna resulta en una falta de biotina adecuada para biotinilar las apocarboxilasas en el feto, a pesar de la expresión normal de los genes que codifican las apocarboxilasas y la holocarboxilasa sintetasa. La relativa preservación de las actividades de la carboxilasa materna sugiere que la limitada cantidad de biotina disponible para biotinilar proteínas está secuestrada en el hígado de la madre. A diferencia de su capacidad para absorber otros micronutrientes, el feto de ratón parece ser un parásito ineficiente de la biotina de la madre.