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La memoria permite almacenar y recuperar información después de segundos o años y es esencial para la vida cotidiana. En este número de Current Biology se echa un vistazo amplio a la biología de la memoria. No existe una definición universal de la memoria, pero consideramos que el término se refiere a los cambios duraderos en los mecanismos del comportamiento basados en la experiencia previa con la información del entorno; aquí nos centramos en los sistemas de plasticidad específicos, métodos que los organismos han desarrollado para retener información que puede ser útil en un momento posterior. En la práctica, la memoria se pone de manifiesto cuando algún resultado observado en el punto temporal B puede atribuirse a una experiencia anterior de entrada en el punto temporal A. El diseño habitual necesario para que esa atribución sea sólida es el siguiente. Un grupo de individuos recibe el input X en el momento A, mientras que otro grupo no lo recibe (o mejor, recibe algún input Y no relacionado). A continuación, tras un retraso, se dice que el rendimiento en el punto temporal B depende de la memoria si los individuos del primer grupo tienen un rendimiento diferente al del otro grupo. Obsérvese que primero hay que descartar otras posibles explicaciones del cambio en el rendimiento del primer grupo, como las lesiones y las enfermedades, con grupos de control adicionales si es necesario; además, si el cambio de comportamiento no se produce en el primer grupo, no indica necesariamente la ausencia de aprendizaje: hay que demostrar que los sujetos están atendiendo al input X. Un ejemplo cotidiano: no comprar flores a un cónyuge con motivo de un aniversario de boda puede tener consecuencias asociadas desagradables, por lo que comprar flores cada año se convierte en algo que hay que recordar. (¡Afortunadamente, algunas situaciones pueden dar lugar a un aprendizaje de un solo ensayo!) Uno de los grandes retos de la ciencia es comprender los mecanismos biológicos que sustentan la memoria.

Este número contiene un amplio panorama de la biología de la memoria. La cobertura incluye una amplia gama de filos y especies -desde bacterias (Escherichia coli) hasta plantas (Arabidopsis) y animales, incluyendo invertebrados -Drosophila, chinches apestosas, avispas y hormigas- y vertebrados -ratones, ratas, monos y personas-; de niveles biológicos de análisis -regulación génica, transducción de señales, cambios celulares/sinápticos, formación de redes neuronales (biológicas y sintéticas) y alteraciones en la actividad regional del cerebro; y de la encarnación – bacterias que codifican los cambios en su entorno bioquímico, plantas que registran las diferencias anuales en la duración de los episodios estacionales de frío y calor, la construcción de circuitos de memoria sintéticos, las adaptaciones de los sistemas inmunitarios que permiten una mayor capacidad de respuesta a los antígenos tras una exposición posterior, con lo que se ataca a los patógenos sin atacar al resto del cuerpo, y, por supuesto, el almacenamiento de información por parte de los sistemas nerviosos centrales. Además, este número ilustra la sorprendente convergencia de conocimientos sobre los procesos cognitivos fundamentales en los animales humanos y no humanos que ha tenido lugar durante las últimas cuatro décadas. Esta convergencia debería facilitar el desarrollo de modelos animales de memoria que puedan ayudar a resolver misterios fundamentales sobre la biología de la memoria. En última instancia, nuestra capacidad para aprovechar todo el potencial de estos modelos animales se apoya en la roca de la evolución, en la certeza de que el cerebro, sin exceptuar el cerebro humano, evolucionó, al igual que lo hicieron nuestros otros órganos.

El progreso hacia la comprensión de la biología de la memoria puede verse favorecido si primero se desentrañan algunas distinciones básicas. Una distinción clásica es la del aprendizaje y el rendimiento. Muchos factores pueden influir en el rendimiento en una prueba, incluidos algunos de los mismos factores que influyen en el aprendizaje. Una solución común a este problema clásico consiste en variar las entradas en el primer momento y emplear una prueba común para evaluar el aprendizaje. Los factores de rendimiento se equiparan al emplear la prueba común, por lo que es una apuesta segura atribuir las diferencias de rendimiento en la prueba al aprendizaje que se produjo como consecuencia de los diferentes insumos. Otra distinción común es entre aprendizaje y memoria. El aprendizaje es el proceso de adquisición de nueva información, mientras que la memoria implica la retención de información específica durante un tiempo. Curiosamente, aunque esta distinción parece estar graduada, mecánicamente, en los sistemas nerviosos centrales, Stock y Zhang aportan pruebas de que el aprendizaje y la memoria son procesos molecularmente separados en las bacterias. Esto plantea la intrigante cuestión del propósito funcional que subyace a la evolución de los procesos de aprendizaje y memoria graduales en los sistemas nerviosos.

La memoria se presenta de muchas formas. Las primeras aproximaciones al estudio de la memoria se centraban en la retención de información que tenía que ver con elementos fijos. Por ejemplo, aprender que el elemento X está asociado al elemento Y representa una forma clásica de aprendizaje. Este enfoque clásico sigue suscitando interés. Sin embargo, los enfoques más recientes se centran en la memoria de elementos específicos. Por ejemplo, se puede presentar una serie de elementos de forma secuencial o simultánea, seguida de un retraso y una posterior evaluación de la memoria para cualquier elemento de la serie.

Una cuestión central en la biología de la memoria es hasta qué punto los mecanismos subyacentes son compartidos entre especies. La respuesta a esta pregunta parece ser que, en un grado notable, los mecanismos moleculares y celulares básicos de la memoria se han conservado durante la evolución. Un ejemplo fascinante de esta conservación es el descrito por Song et al. en su revisión sobre la vernalización, un fenómeno similar a la memoria observado en las plantas en el que la exposición de una planta al frío prolongado acelera su floración durante su posterior exposición a condiciones cálidas, por ejemplo durante la primavera. La vernalización en la planta Arabidopsis thaliana se lleva a cabo mediante la modulación de la expresión del gen represor floral FLOWERING LOCUS C (FLC). Durante un periodo de frío, la expresión de FLC se reduce gradualmente mediante una represión epigenética, y esta represión persiste cuando las plantas vuelven a temperaturas más cálidas. Curiosamente, con periodos más largos de frío, los cambios epigenéticos represivos en la cromatina de la FLC se acumulan progresivamente, de modo que, durante un periodo posterior de temperaturas más cálidas, se acelera la floración en las plantas, y esta aceleración es cuantitativamente proporcional a la acumulación de los cambios epigenéticos. Song et al. señalan que los mecanismos específicos que subyacen a la vernalización en Arabidopsis tienen paralelos en Drosophila y mamíferos, y especulan que la acumulación de memoria epigenética puede desempeñar un papel general en la memoria. Dada la creciente apreciación de la importancia de los mecanismos epigenéticos en la formación y el mantenimiento de la memoria en los animales, es probable que esta idea sea correcta.

Otro ejemplo sorprendente de conservación de los mecanismos de memoria es la ubicuidad de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) en el reino animal. El principal candidato a mecanismo sináptico de aprendizaje y memoria en los mamíferos es la potenciación a largo plazo (LTP), que está mediada por la activación de los receptores NMDA postsinápticos (ver ). Sin embargo, los receptores NMDA no son exclusivos de los mamíferos; los sistemas nerviosos de animales que van desde los gusanos nematodos hasta las babosas, pasando por las moscas y los peces, todos poseen receptores NMDA, y los animales no mamíferos también presentan formas de aprendizaje y memoria dependientes de los receptores NMDA.

Aunque todos los animales parecen compartir una biología celular común de la memoria, no se sabe hasta qué punto los procesos mnemotécnicos básicos que subyacen a la memoria son compartidos entre especies muy diversas. El fenómeno de la consolidación de la memoria ilustra este punto. La consolidación de la memoria en el cerebro de los mamíferos se produce en dos niveles, el celular/sináptico y el sistémico. Los mecanismos de consolidación de la memoria a nivel celular/sináptico se conocen bastante bien; incluyen la activación de varias proteínas quinasas o proteínas fosfatasas, que a su vez pueden desencadenar la síntesis de proteínas y la transcripción o represión de genes. Los productos moleculares de esta síntesis de proteínas y transcripción/represión de genes median el fortalecimiento y el crecimiento, o el debilitamiento y la retracción, de las sinapsis; el resultado final es la modificación persistente de los circuitos neuronales en el sistema nervioso de un animal que constituye la memoria.

Los mecanismos de consolidación a nivel celular/sináptico parecen ser universales entre los animales; por ejemplo, la activación del factor de transcripción proteína de unión a elementos de respuesta al AMP cíclico (CREB) es un paso necesario en la consolidación a nivel celular/sistema de muchas formas de memoria de invertebrados y vertebrados . Sin embargo, tal y como han comentado Preston y Eichenbaum , la consolidación de algunos recuerdos en el cerebro de los mamíferos implica, además, una transferencia de información dependiente del tiempo desde una región del cerebro, el hipocampo, a otra, la corteza prefrontal medial. La razón funcional de esta transferencia de información no está clara, ni tampoco si la transferencia es permanente, como proponen algunos, o si, por el contrario, como sostienen Preston y Eichenbaum, los recuerdos pueden residir permanentemente en ambas regiones, permitiendo así que las dos representaciones de la memoria interactúen en algunas circunstancias. El propósito de esta interacción posterior al aprendizaje entre el hipocampo y el córtex prefrontal medial, según Preston y Eichenbaum , es la formación de «esquemas» de memoria, que dan a un animal la capacidad, por ejemplo, de resolver conflictos entre los nuevos eventos y los viejos recuerdos.

Independientemente de ello, en la actualidad la evidencia de la consolidación a nivel de sistemas en la memoria de los invertebrados es escasa (pero véase ). Otra disyuntiva potencial entre los procesos mnémicos de los vertebrados y los invertebrados se refiere al papel del sueño en la consolidación de la memoria. Como revisaron Abel y sus colegas, el sueño es fundamental para la consolidación de muchas formas de memoria en los mamíferos. Sorprendentemente, los registros electrofisiológicos de neuronas individuales de «células de lugar» en el hipocampo de ratas durante una experiencia de aprendizaje espacial y durante el sueño no REM inmediatamente después de dicho aprendizaje han demostrado que las neuronas muestran patrones similares de disparo durante el aprendizaje y el sueño. Este hallazgo ha llevado a pensar que los patrones de actividad del hipocampo inducidos por el aprendizaje se «reproducen» durante el sueño no REM y que esta reactivación del hipocampo desempeña un papel en la consolidación de la memoria. (La repetición de la actividad neuronal relacionada con el aprendizaje durante el sueño también se ha señalado para el aprendizaje vocal en los pájaros cantores). No se sabe si un proceso similar ocurre en los invertebrados. Se ha observado un comportamiento similar al del sueño en invertebrados, especialmente en Caenorhabditis elegans y Drosophila. Además, recientemente se ha informado de que el sueño es crucial para una forma de memoria de un día en la mosca. Sin embargo, aún no se ha documentado en un invertebrado la reactivación de patrones específicos de actividad neuronal inducida por el aprendizaje durante el sueño. Además, las pruebas de la presencia de un estado de sueño en algunos invertebrados que son inequívocamente capaces de aprender, como los moluscos, son equívocas.

Además de su fascinación intelectual intrínseca, la cuestión de cómo se conservan evolutivamente los procesos neuronales de la memoria es interesante para los neurobiólogos por otras dos razones principales, una práctica y otra ética. Los neurobiólogos tienden a ser reduccionistas en su enfoque del comportamiento y la cognición. Si se puede demostrar que un organismo neurobiológicamente sencillo y experimentalmente manejable, como el C. elegans, muestra la misma forma de memoria -por ejemplo, la habituación- que un mono, la mayoría de los neurobiólogos interesados en esa forma de memoria probablemente elegirían trabajar con el animal más sencillo. (Los animales más sencillos también suelen ser más baratos, una ventaja nada desdeñable en estos tiempos de reducción de la financiación extramuros para la investigación). En cuanto a las consideraciones éticas, es difícil justificar que se quite la vida a un mono o a un ratón si se puede utilizar un caracol, por ejemplo, para estudiar un determinado fenómeno relacionado con la memoria.

Sin embargo, muchos tipos de aprendizaje y memoria de orden superior sólo pueden estudiarse en mamíferos y, en algunos casos, quizá sólo en humanos. Así, Collett et al. concluyen que los insectos no utilizan mapas cognitivos, a pesar de las impresionantes muestras de navegación espacial de algunas especies de insectos. Por el contrario, Templer y Hampton revisan las pruebas de que los elementos críticos de la memoria episódica, el sistema de memoria que almacena las experiencias personales pasadas únicas, son compartidos por humanos y no humanos como las ratas y los monos. El desarrollo de modelos animales convincentes de la memoria episódica es valioso; desde la perspectiva de un neurobiólogo experimental, los humanos son quizás el menos atractivo de todos los sujetos, tanto por la insuperable complejidad de sus cerebros como por la relativa crudeza de las herramientas experimentales disponibles para estudiar los cerebros humanos. (A pesar de estos significativos impedimentos científicos, algunos de los avances intelectuales más importantes en la comprensión de la memoria (por ejemplo, ) han procedido de estudios con personas.)

El desarrollo de modelos animales válidos de memoria es importante porque tales modelos tienen un potencial significativo para la investigación traslacional con el fin de mejorar los resultados, por ejemplo, las alteraciones de la memoria que se producen a medida que envejecemos y como consecuencia de enfermedades. Una serie de síndromes amnésicos en humanos incluyen déficits prominentes en la memoria episódica. Las personas con la enfermedad de Alzheimer (EA), por ejemplo, presentan profundas deficiencias en la memoria episódica. Con el tiempo e inevitablemente, los pacientes que padecen EA experimentan una profunda pérdida de la función cognitiva, incluida la incapacidad de reconocer incluso a amigos y familiares cercanos. Además de la EA, la memoria episódica también se ve afectada en una serie de trastornos, como las lesiones del lóbulo frontal, la enfermedad de Huntington, el deterioro cognitivo leve, el envejecimiento normal, la esquizofrenia y los accidentes cerebrovasculares. El impacto social de los trastornos de la memoria es asombroso. Además de los enormes costes personales y emocionales que suponen, estos trastornos cuestan a la economía estadounidense aproximadamente 200.000 millones de dólares al año. Se espera que las consecuencias financieras y sociales de los trastornos de la memoria aumenten a medida que aumente la población de personas mayores. En la actualidad, hay aproximadamente 5,4 millones de estadounidenses con EA; se estima que 6,7 millones padecerán la enfermedad en 2025 y entre 11 y 16 millones en 2050 . Una mejor comprensión de los mecanismos de la memoria y de las alteraciones de la misma podría, en última instancia, reducir tanto los crecientes costes sanitarios como el sufrimiento innecesario en la EA. Obsérvese que incluso pequeñas mejoras en la retención de la función cognitiva pueden tener enormes impactos en el bienestar, el compromiso social y la productividad, disminuyendo los costes de la asistencia sanitaria y de los cuidados a largo plazo.

La mayoría de las investigaciones que utilizan modelos animales de la EA evalúan sólo aspectos generales del aprendizaje y la memoria, por lo que la relevancia traslacional a los deterioros de la memoria episódica en la EA es incierta. Se trata de un problema importante y generalizado, ya que una serie de enfoques para modelar la EA han parecido prometedores en las primeras etapas de las pruebas preclínicas, para luego fracasar en los ensayos clínicos posteriores . Por ejemplo, al menos 20 compuestos han aportado pruebas preliminares de beneficios en estudios preclínicos y ensayos clínicos de fase II, pero no han logrado un éxito consistente en los ensayos clínicos de fase III, lo que ocurre en el 40-50% de los compuestos probados. Algunos ejemplos recientes son los candidatos a fármacos que han fracasado por falta de eficacia en los ensayos clínicos de fase II (AZD-103, bapineuzumab) y de fase III (atorvastatina, fenserina, rosiglitiazona, tarenflurbil, tramiprostato). Este problema se agrava aún más porque los ensayos preclínicos y clínicos sin éxito no suelen publicarse. Es importante destacar que nuestra comprensión de los fundamentos moleculares de la EA, por ejemplo, ha superado con creces nuestra capacidad para modelar los tipos de trastornos cognitivos observados clínicamente. La capacidad de trasladar con éxito de los animales a los seres humanos mejorará con el desarrollo de enfoques que incluyan la modelización de los deterioros específicos de la memoria observados en las poblaciones clínicas, en lugar de evaluaciones generales de la memoria (por ejemplo, la memoria espacial) que no están específicamente deterioradas en la EA.

Además de las alteraciones de la memoria debidas a las anomalías moleculares -como las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares de la EA- y a las lesiones cerebrales, las personas sufren trastornos, en particular el trastorno por estrés postraumático (TEPT) y la adicción a las drogas, que están causados por una hiperactivación anormal de los procesos relacionados con la memoria. Dos avances recientes en nuestra comprensión de los mecanismos de mantenimiento de la memoria son especialmente prometedores para el tratamiento del TEPT y otros trastornos de la memoria sobreestimulada. El primero, descrito en el manual de Alberini y LeDoux, es el reconocimiento de que la reactivación de una memoria consolidada mediante un estímulo que recuerda al animal la experiencia de aprendizaje original (que suele ser el estímulo condicionado en un paradigma de condicionamiento clásico) puede desencadenar una nueva ronda de consolidación («reconsolidación»); la reconsolidación inducida por la reactivación de una memoria depende de muchos de los mismos procesos, en particular la síntesis de proteínas, que se requieren para la consolidación original de la memoria. (Sin embargo, los mecanismos de la consolidación original y la reconsolidación difieren en ciertos aspectos). Las pruebas indican que cuando los recuerdos se someten a una reconsolidación exitosa, se fortalecen. Por el contrario, si la reconsolidación se interrumpe (por ejemplo, mediante la administración de un inhibidor de la síntesis de proteínas a un animal poco después de un estímulo recordatorio), el recuerdo se debilita o se elimina por completo.

Así pues, los recuerdos consolidados no son inmutables como se creía hasta ahora, sino que son dinámicos y potencialmente muy lábiles. La función de la reconsolidación parece ser la de proporcionar la capacidad de responder con flexibilidad a un entorno siempre cambiante; la reconsolidación permite a un organismo actualizar sus recuerdos, reforzándolos o debilitándolos, sin tener que volver a exponerse a la situación de aprendizaje original. El reciente descubrimiento (o, más correctamente, redescubrimiento) de la reconsolidación ha llevado a un intento de poner los procesos reconsolidativos en uso clínico para tratar el TEPT. Dos fármacos que se han utilizado en pacientes humanos en protocolos de reconsolidación para intentar debilitar los recuerdos traumáticos son el propranolol, un antagonista de los receptores β-adrenérgicos (la noradrenalina se ha implicado en la reconsolidación de la memoria en ratas) y la rapamicina (o sirolimus), un inhibidor de la síntesis de proteínas. Desgraciadamente, ninguna de las dos intervenciones farmacológicas ha tenido éxito, tal vez porque los acontecimientos altamente traumáticos pueden tener consecuencias en los seres humanos que no se imitan en los estudios de laboratorio con ratas y ratones.

Un segundo avance importante en nuestro conocimiento del mantenimiento de la memoria, no representado en el presente número, ha sido la evidencia de que una isoforma constitutivamente activa de la proteína quinasa C (PKC) conocida como PKMζ puede desempeñar un papel crítico en el mantenimiento de los recuerdos. El ARNm de la PKMζ se forma a partir del empalme alternativo del gen de la PKCζ atípica; el ARNm de la PKMζ es entonces transportado a las dendritas, donde puede ser traducido localmente por la estimulación sináptica relacionada con el aprendizaje, particularmente la estimulación que induce la LTP . La proteína PKMζ carece de un dominio regulador, por lo que su actividad normalmente no puede ser inhibida (de ahí su atractivo como molécula de mantenimiento de la memoria); sin embargo, existen inhibidores farmacológicos de la PKMζ. Muchos estudios han demostrado ahora que la inhibición de la PKMζ parece borrar los recuerdos consolidados, así como la LTP establecida . Pero no todas las formas de memorias consolidadas son susceptibles de ser interrumpidas por la inhibición de la PKMζ . Además, recientemente se ha cuestionado la especificidad de los inhibidores que se han utilizado para bloquear la actividad de la PKMζ (discutido en ). Por último, en la actualidad no hay forma de asegurar la precisión de las acciones de debilitamiento de la memoria de la PKMζ; en principio, los recuerdos no traumáticos y los traumáticos se borrarían indistintamente al inhibir la actividad de la PKMζ en el cerebro. Estos hechos sugieren que es poco probable que la manipulación de la actividad de la PKMζ resulte clínicamente útil en un futuro próximo.

El gran reto de comprender los mecanismos biológicos que sustentan la memoria se está desarrollando durante una época dorada de la investigación en neurociencia. Una perspectiva de futuro es el objetivo de integrar un conocimiento profundo de los mecanismos biológicos con modelos sofisticados de la cognición humana. Por ejemplo, cada vez hay más pruebas de que aspectos específicos de la memoria humana pueden modelarse en animales no humanos, incluidos procesos como la memoria episódica, la memoria declarativa y la memoria prospectiva («recordar para recordar»). La combinación de estos enfoques con los nuevos conocimientos sobre la biología de la memoria tiene el potencial no sólo de iluminar algunos profundos misterios de la mente, sino también de avanzar en la investigación traslacional que, en última instancia, puede fomentar el desarrollo de enfoques terapéuticos para los trastornos cognitivos humanos graves. Otro motivo de optimismo es el rápido progreso de las metodologías experimentales disponibles para estudiar la memoria. Por ejemplo, las herramientas optogenéticas permiten ahora la expresión selectiva de indicadores de calcio, o canales iónicos activados por la luz, receptores de neurotransmisores y bombas iónicas, en tipos específicos de neuronas; de este modo, los investigadores pueden supervisar ópticamente, o manipular a distancia, la actividad de las neuronas en animales intactos mientras los animales están aprendiendo o recordando una experiencia aprendida (véase por ejemplo ). Estos y otros avances apuntan a un futuro brillante para la investigación de cómo los cerebros almacenan y recuperan información sobre el pasado.