PMC

Discusión

Varios estudios han demostrado que el efecto de los FAE sobre el metabolismo óseo puede conducir a osteopenia/osteoporosis, osteomalacia y fracturas óseas.4,9 La hipocalcemia en pacientes con epilepsia refractaria puede conducir a osteopenia y osteoporosis que podrían aumentar eventualmente el número de fracturas óseas, lo que dificulta el seguimiento de los pacientes epilépticos.10 El presente estudio detectó un aumento de los niveles séricos de PTH, ALP y fósforo, una disminución de los niveles séricos de calcitonina y niveles normales de calcio en pacientes con epilepsia focal idiopática (y/o secundariamente generalizada) que habían estado recibiendo monoterapia con OXC como FAE de primera línea durante más de 1 año.

Se sabe que el tratamiento a largo plazo con FAE afecta al metabolismo óseo.7 Aunque la incidencia de la enfermedad ósea debida a los FAE se comunicó en la literatura que era del 19-56%, sólo el 8% de esos pacientes tenían raquitismo confirmado radiológicamente.11 Se comunicó que la prevalencia de la osteomalacia en pacientes que recibían FAE a largo plazo era del 10-30%, mientras que las de la hipocalcemia y el aumento de los niveles séricos de ALP eran del 10-30% y del 40%, respectivamente.12

Se han propuesto muchas teorías para explicar los efectos del uso de los FAE en relación con la patogénesis de la enfermedad ósea, aunque el mecanismo exacto aún no se ha establecido.7 Se ha informado de un aumento de los niveles séricos de PTH asociado al tratamiento con FAE.7,13-15 Mintzer et al.7 sugirieron que al inducir el catabolismo mediado por el CYP-450 del 25-OHD a metabolitos menos activos biológicamente, los FAE conducen a una disminución de la mineralización ósea mediada por la vitamina D y de la absorción intestinal de calcio. Esto, a su vez, provoca un aumento compensatorio de la PTH, que estimula la producción de 1α-hidroxilasa, la enzima responsable de la conversión de 25-OHD en 1,25-dihidroxivitamina D (1,25-OHD), lo que explica el mantenimiento de los niveles de 1,25-OHD que se observa en los pacientes tratados con FAE.7 La elevación crónica de la PTH necesaria para mantener los niveles de 1,25-OHD, lo que se conoce como hiperparatiroidismo secundario, provoca un aumento del recambio óseo, que conduce a la pérdida de masa ósea a largo plazo. Del mismo modo, Bouillon et al.15 informaron de un aumento de los niveles de PTH, niveles bajos de 25-OHD en suero e hipocalcemia relativa en pacientes que recibían tratamiento anticonvulsivo. En el presente estudio encontramos un aumento de los niveles séricos de PTH, ALP y fósforo, una disminución de los niveles de calcitonina y niveles séricos normales de 25-OHD y calcio, lo que también puede denominarse hiperparatiroidismo secundario. En el hiperparatiroidismo secundario, los niveles de calcio sérico suelen mantenerse dentro del rango normal y los niveles de ALP están elevados, lo que se cree que está relacionado con la estimulación compensatoria de la actividad osteoblástica en el hueso.16

La medición de la ALP es una prueba complementaria para evaluar el alto recambio óseo.17 Los niveles elevados de ALP suelen estar relacionados con enfermedades hepáticas u óseas, que pueden diferenciarse por un aumento concurrente de las pruebas de función hepática o de los parámetros bioquímicos óseos. Las pruebas de función hepática normales en el presente estudio nos sugieren que los niveles elevados de ALP son más sugestivos de enfermedad ósea que de enfermedad hepática. Verrotti et al.18 informaron de un aumento de los marcadores de recambio óseo independiente de la deficiencia de vitamina D en pacientes que recibían FAE. Otro estudio encontró niveles séricos normales de metabolitos de vitamina D, y biopsias óseas que revelaban un aumento de la formación de osteoides pero una calcificación normal, una tasa de mineralización acelerada y una disminución del tiempo de retraso de la mineralización (indicativo de un aumento del recambio óseo) en pacientes que recibían un tratamiento a largo plazo con FAE.14 Por lo tanto, el OXC podría tener efectos sobre la actividad osteoblástica, la formación de osteoide y la calcificación, aunque los osteoblastos pueden sintetizar suficiente osteoide mientras que la mineralización puede ser deficiente.

Otro mecanismo sugerido es la absorción ineficaz de la vitamina D liposoluble y/o la alteración de la absorción intestinal de calcio. En un estudio de ratas que examinó los efectos de los FAE en el transporte de calcio intestinal, las ratas tratadas con fenitoína tenían una marcada disminución de la absorción de calcio.19 Por lo tanto, el OXC puede haber interferido con la absorción de calcio intestinal en los pacientes del presente estudio. El otro mecanismo propuesto es la deficiencia de calcitonina. La calcitonina es una hormona producida por la glándula tiroides que inhibe la resorción ósea mediada por los osteoclastos. En un estudio in vitro realizado por Vernillo y otros20 , la secreción de calcitonina se redujo en las células de osteosarcoma de rata osteoblástica expuestas a la fenitoína en el medio de cultivo, en comparación con las células de control. Por lo tanto, la deficiencia de calcitonina puede acelerar el recambio óseo, dando lugar a un aumento de la resorción ósea.3 En el presente estudio encontramos una disminución de los niveles de calcitonina que puede estar asociada al tratamiento con OXC.

En conclusión, el tratamiento con OXC puede causar un aumento de los niveles séricos de PTH, ALP y fósforo, y una disminución de los niveles de calcitonina, lo que puede deberse a la inducción del catabolismo del 25-OHD mediado por el CYP-450 a metabolitos menos activos biológicamente, o a una enfermedad ósea de alto recambio o a una alteración de la absorción intestinal de calcio. A su vez, esto puede provocar un aumento compensatorio de la PTH y un aumento de los marcadores de recambio óseo. Debe tenerse en cuenta que el tratamiento con OXC puede conducir a un hiperparatiroidismo secundario y que estos pacientes deben ser objeto de un seguimiento rutinario con pruebas bioquímicas sanguíneas de PTH, ALP, fósforo y calcitonina.