Receptor Adrenérgico Alfa 2
Adrenoceptores α2
Los adrenoceptores α2 también están ampliamente distribuidos por todo el cuerpo. Quizás la acción más ampliamente caracterizada es la inhibición mediada por la prejunción de la liberación de neurotransmisores de muchas neuronas periféricas y centrales. La demostración de que este efecto tenía un perfil farmacológico diferente al de las acciones mediadas por los α-adrenoceptores posfuncionales, como la contracción vascular, condujo originalmente a la división de los α-adrenoceptores en los subtipos α1- y α2. La activación de los α2-autorreceptores prejuncionales en las neuronas simpáticas da lugar a una acción simpaticolítica. Los α2-adrenoceptores también están presentes en sitios posfuncionales, donde median acciones como la contracción del músculo liso, la agregación plaquetaria y la inhibición de la secreción de insulina. Muchas respuestas producidas por agonistas α2-adrenoceptores están mediadas a través de la inhibición de la adenil ciclasa como consecuencia de la interacción del complejo agonista-receptor con Gi, aunque quedan por caracterizar otros segundos mensajeros.
Se han clonado tres proteínas α2-adrenoceptoras. Estos receptores recombinantes dan lugar a cuatro perfiles farmacológicos discretos ya que el α2A-adrenoceptor parece existir como ortólogos de especie, teniendo los de humano, cerdo y conejo un perfil designado como α2A, mientras que los de rata, ratón, cobaya y vaca presentan perfiles farmacológicos designados como α2D. Las respuestas mediadas por los adrenoceptores α2A y α2D pueden diferenciarse por la baja sensibilidad del adrenoceptor α2D al bloqueo por parte de los antagonistas comúnmente utilizados, yohimbina y rauwolscina.
Los estudios realizados en la rata demuestran la existencia de ARNm para los tres subtipos de adrenoceptores α2 que están presentes en el SNC. El ARNm del adrenoceptor α2A es el que está más ampliamente distribuido, encontrándose en la corteza cerebral, el locus coeruleus, la amígdala, el núcleo paraventricular hipotalámico, el núcleo tractus solitarii, la formación reticular ventrolateral, la médula espinal y los ganglios de la raíz dorsal. El mensaje para el adrenoceptor α2B se encuentra casi exclusivamente en el tálamo. El adrenoceptor α2C se encuentra en el bulbo olfativo, las islas de Calleja, la corteza cerebral y cerebelosa, la formación del hipocampo y los ganglios de la raíz dorsal. En el cerebro humano, los ensayos de unión de radioligandos demuestran la presencia de la proteína del adrenoceptor α2A en la corteza frontal, el cerebelo y la formación del hipocampo, con otro subtipo (α2B o α2C) predominante en el neostriatum.
Se sabe desde hace tiempo que los adrenoceptores α2 dentro del SNC están implicados en la acción antihipertensiva de la clonidina y otros agonistas del adrenoceptor α2. Aunque se ha postulado la participación de un receptor de imidazolina no adrenérgico en esta acción, el hecho de que los agonistas del adrenoceptor α2 no produzcan una acción simpaticolítica en ratones en los que se ha eliminado o mutado el adrenoceptor α2A respalda los experimentos funcionales en ratas y conejos que sugieren una acción mediada por el adrenoceptor α2, al menos para los agonistas administrados sistémicamente. Además de la inhibición del flujo simpático, las acciones anestésicas y analgésicas de los agonistas del α2-adrenoceptor parecen estar mediadas por el α2A-adrenoceptor. La acción hipertensiva de los agonistas de los adrenoceptores α2 es probablemente el resultado de la activación de los adrenoceptores α2B vasculares. En consonancia con el aparente papel del adrenoceptor α2B en el mantenimiento del tono vascular, los ratones que carecen de este subtipo de receptor no desarrollan hipertensión inducida por la sal. Por lo tanto, un agonista selectivo del adrenoceptor α2A puede ser preferible como fármaco centralmente activo, aunque las acciones sedantes y antihipertensivas no pueden aparentemente disociarse por la selectividad del subtipo. El subtipo de adrenoceptor α2A o α2D (dependiendo de la especie) parece ser responsable de muchas otras respuestas mediadas por el adrenoceptor α2, incluyendo el componente principal de la modulación prejuncional de la neurotransmisión simpática.
El knockout del adrenoceptor α2C no tiene ningún efecto cardiovascular aparente. Sin embargo, mientras que el knockout o la mutación del subtipo de adrenoceptor α2A produce sólo una atenuación parcial de la inhibición de la liberación de transmisores mediada por el adrenoceptor α2, la eliminación de los adrenoceptores α2A y α2C da lugar a una pérdida completa de la modulación prejuncional de la neurotransmisión adrenérgica e induce efectos patológicos relacionados con el exceso de tono adrenérgico. Por lo tanto, el adrenoceptor α2C también puede participar en la modulación prejuncional de la neurotransmisión. El α2C-adrenoceptor también puede participar en el aumento inducido por el frío de la vasoconstricción mediada por el α-adrenoceptor.
Los α2C-adrenoceptores parecen estar implicados en el reflejo de sobresalto y en la agresión inducida por el aislamiento, ya que la eliminación de los α2C-adrenoceptores en ratones dio lugar a una mayor respuesta de sobresalto y a una menor latencia de ataque, mientras que la sobreexpresión de este receptor produjo el efecto contrario en ambos parámetros. Del mismo modo, la respuesta hipotérmica a un agonista α2-adrenoceptor se atenuó en los ratones knockout del α2C-adrenoceptor, y esta respuesta se acentuó con la sobreexpresión del α2c-adrenoceptor. La desesperación conductual en la prueba de natación forzada se vio potenciada o inhibida por la sobreexpresión o el knockout del α2C-adrenoceptor, respectivamente. La sobreexpresión del α2C-adrenoceptor perjudica el rendimiento de los ratones en un laberinto acuático.
A pesar de los ensayos clínicos para varias indicaciones, ninguna molécula diseñada específicamente para bloquear el α2-adrenoceptor se ha desarrollado con éxito como fármaco, aunque la actividad antagonista del α2-adrenoceptor puede desempeñar un papel importante en antidepresivos como la mirtazepina. Además de su uso como antihipertensivos, los agonistas selectivos de los adrenoceptores α2 de acción central se utilizan como complementos de la anestesia general en el tratamiento de la abstinencia de opiáceos, el TDAH y el síndrome de Tourette. Su capacidad para aliviar muchos de los síntomas de la abstinencia de opiáceos se debe probablemente a la capacidad de los agonistas de los opiáceos y de los agonistas de los α2-adrenoceptores para inhibir el disparo del locus coeruleus, aunque también puede contribuir una acción en los centros espinales. Sobre la base de datos en un modelo de rata, la activación de los α2-adenoceptores puede contribuir a la actividad del metilfenidato en el TDAH.