Revistas de Hipertensión Clínica

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Función de los riñones en la regulación de la presión arterial intra y extrarrenal

Seriki A Samue1*, Adebayo O Francis1 y Odetola O Anthony2

1Departamento de Fisiología Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Bingham, Karu, Nigeria
2Departamento de Fisiología Humana, Facultad de Medicina, Universidad Nnamdi Azikiwe, Awka, Nigeria
*Dirección de correspondencia: Seriki A. Samuel, Departamento de Fisiología Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Bingham, Karu, Nigeria, Tel: +2348036041121; Email: [email protected]

Fechas: Enviado: 05 de julio de 2018; Aprobado: 16 de julio de 2018; Publicado: 17 de julio de 2018

Cómo citar este artículo: Samuel SA, Francis AO, Anthony OO. Papel de los riñones en la regulación de la presión arterial intra y extra renal. Ann Clin Hypertens. 2018; 2: 048-058. DOI: 10.29328/journal.ach.1001011

Copyright: © 2018 Samuel SA, et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la Licencia de Atribución de Creative Commons, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite adecuadamente.

Palabras clave: Hipertensión; Sistema Renina Angiotensina; Natriuresis; Homeostasis del equilibrio del sodio

Resumen

La hipertensión es una de las enfermedades crónicas más comunes del ser humano, que afecta a más de mil millones de personas en todo el mundo. Cuando se convierte en crónica, la hipertensión deja tras de sí hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, accidentes cerebrovasculares y enfermedades renales, lo que provoca una morbilidad y mortalidad considerables. Los tratamientos que reducen eficazmente la presión arterial pueden prevenir estas complicaciones. Las anomalías en la producción de orina por parte de los riñones se han implicado en el aumento de la resistencia vascular, que conduce a la hipertensión arterial y al aumento de la masa cardíaca. Al hacer coincidir la excreción urinaria de sal y agua con la ingesta dietética, se suele alcanzar el equilibrio, manteniendo así un volumen de líquido extracelular y una presión arterial constantes. Basándose en la capacidad del riñón para excretar sodio, este mecanismo de alteración de la presión arterial debería tener suficiente ventaja para limitar el volumen intravascular y, en consecuencia, reducir la presión arterial en respuesta a una serie de estímulos que van desde el aumento de la frecuencia cardíaca hasta el aumento de la resistencia vascular periférica. Por lo tanto, un determinante importante del nivel de la presión arterial intra y extra renal es el manejo del sodio, y está controlado por un complejo mecanismo fisiológico por las hormonas, los mediadores inflamatorios y el sistema nervioso simpático. La homeostasis y la influencia favorable del equilibrio de sodio son un mecanismo básico de la eficacia de los diuréticos y la restricción de sodio en la dieta en la hipertensión. Los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA), los vasodilatadores y los β-bloqueantes actúan para facilitar la presión-natriuresis. Asimismo, las vías de señalización de la WNK, los mediadores inflamatorios solubles y las vías que regulan la disposición de sodio extrarrenal pueden ser el centro de atención hacia la eliminación de sodio y la reducción de la presión arterial en la hipertensión.

Introducción

Que el riñón desempeña un papel en la hipertensión es un conocimiento que se remonta a casi 200 años atrás algún investigador postuló que las anomalías en la producción de orina por parte del riñón alteraban la sangre de tal manera que tendía a aumentar la resistencia vascular, lo que conducía a la hipertensión arterial y al aumento de la masa cardíaca. Muchos años después, Harry Goldblatt también indujo la hipertensión maligna en perros obstruyendo una de las arterias renales . Arthur Guyton y sus colegas también propusieron una hipótesis que sugería que el riñón gobierna el nivel de la presión arterial regulando el volumen de líquido extracelular en 1970. Argumentaron que el equilibrio se consigue normalmente haciendo coincidir la excreción urinaria de sal y agua con la ingesta dietética, manteniendo así un volumen de líquido extracelular y una presión arterial constantes. Explicaron que cuando la presión arterial aumenta por cualquier motivo, la presión de perfusión renal también aumenta, potenciando así la excreción de sodio y agua, lo que Guyton denominó presión-natriuresis.

Basándose en la capacidad del riñón para excretar sodio, este mecanismo de modificación de la presión arterial debería tener suficiente ventaja para limitar el volumen intravascular y, en consecuencia, reducir la presión arterial en respuesta a una serie de estímulos que van desde la elevación de la frecuencia cardíaca hasta el aumento de la resistencia vascular periférica . Además, se ha requerido previsiblemente una modificación permisiva de la respuesta de presión-natriuresis para perpetuar una elevación crónica de la presión intraarterial, por la que el punto de equilibrio para la excreción de sal y agua se desplaza a un nivel más alto de presión arterial . Asimismo, una serie de estudios de trasplante renal cruzado han respaldado un papel clave de las funciones intrínsecas del riñón en la patogénesis de la hipertensión . Se utilizaron cepas genéticamente compatibles de donante y receptor para eludir el rechazo, extirpando ambos riñones nativos de forma que el riñón trasplantado proporcionara la totalidad de la función excretora.

Asimismo, los estudios en ratas espontáneamente hipertensas y en ratas hipertensas de Milán recapitularon estos hallazgos. El mismo principio parece ser válido también en los seres humanos, donde la hipertensión resistente puede aliviarse tras un trasplante renal exitoso . En conjunto, estos estudios apuntan a que un defecto en la excreción de sodio por el riñón confiere susceptibilidad a la presión arterial elevada.

Presión arterial e hipertensión

La hipertensión es una de las enfermedades crónicas más comunes del ser humano, que afecta a más de mil millones de personas en todo el mundo . Aunque la presión arterial elevada no suele causar síntomas manifiestos, las consecuencias de la hipertensión crónica, como la hipertrofia cardíaca, la insuficiencia cardíaca, el accidente cerebrovascular y la enfermedad renal, son responsables de una morbilidad y una mortalidad considerables. Los tratamientos que reducen eficazmente la presión arterial pueden prevenir estas complicaciones . Sin embargo, en los últimos tiempos, la presión arterial se redujo a los niveles objetivo en menos del 50% de los pacientes que recibían tratamiento para la hipertensión, y esta tasa era inferior al 40% en los individuos que también padecían enfermedad renal crónica (ERC) .

Las razones de estos malos resultados incluyen problemas de los servicios sanitarios en torno a los procesos de atención, el cumplimiento y la educación de los pacientes. Además, la causa precisa de la hipertensión no es evidente en la gran mayoría de los pacientes con hipertensión. Las limitaciones en la comprensión de la patogénesis de la hipertensión en pacientes individuales son un obstáculo para la aplicación de enfoques individualizados para la prevención y el tratamiento y para la identificación de nuevas terapias específicas.

Los riñones y su influencia en la presión arterial

Los riñones desempeñan un papel central en la regulación de la presión arterial. Un gran número de pruebas experimentales y fisiológicas indican que el control renal del volumen extracelular y la presión de perfusión renal están estrechamente implicados en el mantenimiento de la circulación arterial y la presión arterial. La presión de perfusión de la arteria renal regula directamente la excreción de sodio, un proceso conocido como natriuresis por presión, e influye en la actividad de varios sistemas vasoactivos, como el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRA). Junto con la morfología de los vasos, la viscosidad de la sangre es uno de los factores clave que influyen en la resistencia y, por tanto, en la presión arterial. Un modulador clave de la viscosidad sanguínea es el sistema renina-angiotensina (SRA) o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), un sistema hormonal que regula la presión arterial y el equilibrio hídrico.

La presión arterial en el cuerpo depende de:

– La fuerza con la que el corazón bombea la sangre desde los ventrículos del corazón – y esto depende de cuánto se estira el músculo del corazón por la sangre que entra en los ventrículos.

– El grado de constricción de las arterias y arteriolas – aumenta la resistencia al flujo sanguíneo, por lo que se requiere una mayor presión arterial.

– El volumen de sangre que circula por el cuerpo; si el volumen es alto, los ventrículos se llenan más y el músculo cardíaco se estira más.

El riñón influye en la presión arterial mediante:

-Provocando la constricción de las arterias y las venas

-Aumentando el volumen de sangre circulante

Células especializadas llamadas mácula densa se encuentran en una porción del túbulo distal situada cerca y en la pared de la arteriola aferente. Estas células detectan el Na en el filtrado, mientras que las células arteriales (células yuxtaglomerulares) detectan la presión sanguínea. Cuando la presión sanguínea disminuye, la cantidad de Na filtrado también desciende. Las células arteriales perciben el descenso de la presión arterial y la disminución de la concentración de Na les es transmitida por las células de la mácula densa. Las células yuxtaglomerulares liberan entonces una enzima llamada renina.

La renina convierte el angiotensinógeno (un péptido o derivado de aminoácidos) en angiotensina-1. La angiotensina-1 es convertida posteriormente en angiotensina-2 por una enzima convertidora de angiotensina (ECA), que se encuentra en los pulmones. La angiotensina-2 hace que los vasos sanguíneos se contraigan; la mayor constricción de los vasos sanguíneos eleva la presión arterial. Cuando el volumen de sangre es bajo, las células arteriales de los riñones segregan renina directamente a la circulación. La renina plasmática realiza entonces la conversión del angiotensinógeno liberado por el hígado en angiotensina-1. La angiotensina-1 es convertida posteriormente en angiotensina-2 por la enzima convertidora de angiotensina que se encuentra en los pulmones. La angiotensina-2m, un potente péptido vasoactivo, provoca la contracción de los vasos sanguíneos, lo que provoca un aumento de la presión arterial. La angiotensina-2 también estimula la secreción de la hormona aldosterona de la corteza suprarrenal.

La aldosterona hace que los túbulos de los riñones aumenten la reabsorción de sodio y agua en la sangre. Esto aumenta el volumen de líquido en el cuerpo, lo que también aumenta la presión arterial. Si el sistema renina-angiotensina-aldosterona está demasiado activo, la tensión arterial será demasiado alta. Muchos fármacos interrumpen diferentes pasos de este sistema para reducir la presión arterial. Estos fármacos son una de las principales formas de controlar la presión arterial alta (hipertensión), la insuficiencia cardíaca, la insuficiencia renal y los efectos nocivos de la diabetes. Se cree que la angiotensina-1 puede tener alguna actividad menor, pero la angiotensina-2 es el principal producto bioactivo. La angiotensina-2 tiene diversos efectos en el organismo: en todo el cuerpo, es un potente vasoconstrictor de las arteriolas.

Cómo los riñones aumentan el volumen de sangre circulante

La angiotensina-2 también estimula a la glándula suprarrenal para que segregue una hormona llamada aldosterona. La aldosterona estimula una mayor reabsorción de Na en el túbulo distal, y el agua se reabsorbe junto con el Na. El aumento de la reabsorción de Na y agua en el túbulo distal reduce la producción de orina y aumenta el volumen de sangre circulante. El aumento del volumen sanguíneo ayuda a estirar el músculo cardíaco y hace que éste genere más presión con cada latido, aumentando así la presión sanguínea. El volumen sanguíneo circulante es directamente proporcional al estiramiento del músculo cardíaco.

Las acciones emprendidas por el riñón para regular la presión sanguínea son especialmente importantes durante una lesión traumática, cuando son necesarias para mantener la presión sanguínea y conservar la pérdida de fluidos. El cuerpo almacena el calcio en los huesos, pero también mantiene un nivel constante de calcio en la sangre. Si el nivel de calcio en la sangre desciende, las glándulas paratiroides del cuello liberan una hormona llamada hormona paratiroidea. La hormona paratiroidea aumenta la reabsorción de calcio desde el túbulo distal de la nefrona para restablecer el nivel de calcio en sangre. La hormona paratiroidea, además de estimular la liberación de calcio de los huesos, también provoca la absorción de calcio en el intestino.

El cuerpo también necesita vitamina D para estimular la absorción de calcio en el riñón y el intestino. La vitamina D se encuentra en los productos lácteos. Un precursor de la vitamina D (colecalciferol) se produce en la piel y se procesa en el hígado. La última fase de la conversión de una forma inactiva de colecalciferol en vitamina D activa tiene lugar en el túbulo proximal de la nefrona. Una vez activada, la vitamina D estimula la absorción de calcio desde el túbulo proximal y desde el intestino, aumentando así los niveles de calcio en sangre.

Los cálculos renales son anomalías causadas generalmente por problemas en la capacidad del riñón para manejar el calcio. Además, el papel del riñón en el mantenimiento del calcio en la sangre es importante en la enfermedad ósea de la osteoporosis que afecta a muchas personas mayores, especialmente a las mujeres.

Los riñones, por tanto, funcionan en el organismo para:

Controlar la composición de la sangre y eliminar los desechos mediante la filtración/reabsorción/secreción

Influir en la presión arterial mediante la secreción de renina

Ayudar a regular el calcio del cuerpo mediante la activación de la vitamina D

Si por alguna razón, los riñones no funcionan, entonces los métodos de diálisis renal (métodos de filtración artificial) se convierten en la única alternativa para ayudar al paciente a sobrevivir limpiando la sangre. Esto es especialmente necesario cuando fallan ambos riñones.

Mecanismos de control de la presión arterial por los riñones

1.Acciones intrarrenales del sistema renina-angiotensina en el control de la presión arterial

El sistema renina-angiotensina (SRA) es un potente modulador de la presión arterial, y la desregulación del SRA da lugar a la hipertensión. El bloqueo farmacológico del SRA con inhibidores de la renina, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o bloqueadores de los receptores de la angiotensina reduce eficazmente la presión arterial en una proporción considerable de pacientes con hipertensión, lo que refleja el importante papel de la activación del SRA como causa de la hipertensión humana. Mientras que en los roedores, la supresión de los genes del SRA disminuye la presión arterial, la sobreexpresión provoca hipertensión.

Mientras que las células del túbulo distal (mácula densa) perciben el Na en el filtrado, y las células arteriales (células yuxtaglomerulares) perciben la presión arterial. Los estudios han demostrado que la infusión crónica de dosis bajas de angiotensina II directamente en el riñón provocaba hipertensión con deterioro de la natriuresis debido a un desplazamiento de la relación presión-natriuresis . También se cree que la existencia de un control local e independiente de la actividad del SRA dentro del riñón influye en la excreción de sodio y en la regulación de la presión arterial. Según esta hipótesis, el aumento de los niveles circulantes de angiotensina II se asocia con la acumulación de péptidos de angiotensina en el riñón, la expresión regulada del angiotensinógeno, el principal sustrato del SRA, en el epitelio del túbulo proximal, y el aumento de la excreción de angiotensinógeno y péptidos de angiotensina en la orina . En esta vía de avance, la angiotensina II que actúa a través de los receptores de angiotensina de tipo 1 (AT1) en el riñón induce la activación local del SRA en el interior del riñón y aumenta la generación de angiotensina II en el lumen de los túbulos renales, lo que da lugar a una estimulación autocrina y paracrina de los transportadores epiteliales .

Estudios recientes en apoyo de esta idea han verificado el requisito crítico de la ECA dentro del riñón para manifestar plenamente la estimulación de la expresión del transportador de sodio, la reabsorción renal de sodio y la hipertensión en el marco de la activación del SRA (Figuras 1,2).

Figura 1: Mecanismo renal por el que la activación del sistema renina-angiotensina reduce la relación de natriuresis de la presión y conduce a la hipertensión .

Figura 2: Un modelo de control local de la actividad del SRA dentro del riñón- Los niveles elevados de angiotensina II (ANGII) en la circulación, derivados del angiotensinógeno (AGT) generado principalmente por el hígado, se asocian con; aumento de la ANGII en el riñón, regulación ascendente de la AGT en el epitelio del túbulo proximal, aumento de los niveles de AGT en la luz tubular, generación de ANGII que requiere la expresión de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en el borde en cepillo del túbulo proximal (TP), y aumento de la excreción de péptidos de AGT y ANG en la orina .

2.Nuevos mecanismos de control y lugares de acción de la aldosterona en la hipertensión

Los receptores AT1 de la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal estimulan la liberación de aldosterona, convirtiéndola en un efector descendente del SRA. La activación del receptor mineralocorticoide (RM) en los segmentos de la nefrona sensibles a la aldosterona estimula el ensamblaje y la translocación de las subunidades del ENaC. Las mutaciones en las subunidades del ENaC que impiden su degradación dan lugar a un aumento de la densidad de la membrana y de la probabilidad de apertura de los canales, lo que da lugar al síndrome de Liddle, caracterizado por una hipertensión grave de aparición temprana que se asemeja al hiperaldosteronismo, pero con bajos niveles de aldosterona . Del mismo modo, las mutaciones activadoras en el gen que codifica el MR también provocan una hipertensión que se ve exacerbada por las alteraciones de las hormonas esteroideas durante el embarazo . Estos síndromes pueden poner de manifiesto la capacidad de desregulación de la vía de señalización MR/ENaC en el riñón para promover la hipertensión.

La aldosterona, además de estimular la reabsorción de sodio, promueve la secreción de potasio en la orina. Shibata et al han demostrado en sus estudios que la fosforilación regulada del MR modula las respuestas de la aldosterona en el riñón. Demostraron que la fosforilación de S843 en el MR impide la unión del ligando. Esta forma del MR está presente sólo en las células intercaladas del conducto colector del riñón, donde su fosforilación está regulada de forma diferencial por la depleción de volumen y la hiperpotasemia. Por ejemplo, en la depleción de volumen, el MR en las células intercaladas se desfosforila, lo que resulta en la potenciación de la reabsorción de cloruro y sodio, permitiendo una respuesta distinta a la depleción de volumen. Aunque el MR es clásicamente activado por la aldosterona, estudios recientes sugieren que la pequeña GTPasa Rac1 puede promover la hipertensión a través de una vía dependiente del MR, incluso en el entorno de niveles suprimidos de aldosterona (Figura 3).

Figura 3: Representación de una célula epitelial sensible a la aldosterona. Las proteínas codificadas por los genes inducidos por la aldosterona se discuten en el texto: ENAC α, β, y γ, CHIF, sgk, y RAS se indican son sus funciones conocidas o putativas.

3.Las WNKs: Nuevas vías que regulan el transporte renal de solutos

Las pruebas fiables que implican un papel predominante del riñón en la regulación de la presión arterial han definido la base genética de prácticamente todos los trastornos mendelianos conocidos asociados a fenotipos de presión arterial anormales en los seres humanos . En todos los casos, estas mutaciones afectan a la reabsorción de sodio y líquidos a lo largo de la nefrona. Uno de estos trastornos es el pseudohipoaldosteronismo tipo II (PHAII), un síndrome mendeliano caracterizado por la inusual combinación de hipertensión e hiperpotasemia, que se ha descubierto que está causado por mutaciones en los genes que codifican la quinasa WNK1 (sin lisina ) y WNK4 . Este descubrimiento desencadenó un intenso estudio de estas quinasas únicas, identificando las funciones de WNK1 y WNK4 en la regulación del flujo de sodio y potasio en la nefrona distal. Estas acciones están mediadas principalmente por el control de los niveles y actividades relativas del cotransportador de cloruro de sodio (Na) sensible a la tiazida (NCC) y/o el canal de potasio (K) medular externo renal (ROMK) . El NCC representa una vía importante para la reabsorción de sodio en la nefrona distal y es el objetivo de los diuréticos tiazídicos, que son agentes antihipertensivos eficaces y ampliamente utilizados. Las tiazidas son un pilar del tratamiento de la PHAII, en consonancia con los hallazgos de que la sobreactividad del CCN es una característica clave del trastorno . Cabe destacar que, mientras que las acciones de la WNK4 para suprimir la actividad de la ROMK han sido consistentes en estos estudios, se han observado efectos variables de la WNK4 sobre la actividad del CCN, quizá relacionados con los niveles relativos de la WNK4 en los sistemas experimentales. En este sentido, las mutaciones que provocan la acumulación de WNK4 endógena potencian la actividad de NCC posiblemente a través de la fosforilación de la proteína quinasa rica en prolina-alanina relacionada con STE20/SPS-1 (SPAK), mientras que la sobreexpresión deliberada de WNK4 parece dirigir NCC a la degradación lisosomal (Figura 4).

Figura 4: Mecanismos que regulan el flujo de sodio y potasio en la nefrona distal

Las quinasas de la familia WNK controlan la actividad del cotransportador de cloruro de sodio (NCC) y del canal de potasio medular externo renal (ROMK) en las células del túbulo contorneado distal (DCT) en el riñón. La WNK1 fosforila y estimula las proteínas quinasas relacionadas con la prolina/alanina SPS1 (SPAK) y la quinasa 1 que responde al estrés oxidativo (OSR1), lo que a su vez promueve el transporte de sodio dependiente del NCC. La WNK1 también puede inhibir la ROMK. La WNK4 inhibe la ROMK, pero se ha informado de que tiene acciones tanto estimulantes como inhibitorias sobre el NCC, dependiendo del sistema experimental utilizado. Los niveles de WNK4 están regulados por la actividad de la ubiquitina ligasa cullin 3-KLHL3, que también se ha sugerido que modula WNK1.

4.Cómo se regula el flujo de sodio y potasio en la nefrona distal.

El aumento de la actividad de NCC a través de la modulación de WNKs parece ser una vía final común para el desarrollo de la hipertensión en varios escenarios. Por ejemplo, la estimulación β-adrenérgica aumenta la presión arterial mediante la supresión de WNK4 y, a su vez, el aumento de la actividad de NCC . Además, los inhibidores de la calcineurina, utilizados habitualmente para tratar las enfermedades autoinmunes y prevenir el rechazo de los trasplantes, suelen provocar hipertensión. Estudios recientes de Ellison et al. indican que el mecanismo de la hipertensión asociado al uso de inhibidores de la calcineurina implica la estimulación del NCC a través de la regulación al alza de WNK3.

Aunque la delineación en curso de las funciones de las WNK ha proporcionado importantes conocimientos sobre la fisiología del riñón, sólo un pequeño subgrupo de pacientes con PHAII tiene mutaciones en los genes WNK. Mediante la secuenciación del exoma, el grupo de Lifton descubrió mutaciones en los genes kelch-like 3 (KLHL3) y cullin 3 (CUL3) en pacientes con PHAII . Además, las mutaciones en estos dos genes eran responsables de la enfermedad en aproximadamente el 80% de los individuos afectados por la PHAII. KLHL3 forma parte de una familia de más de 50 proteínas kelch de amplio complejo, de tipo «tramtrack», que contienen el complejo «bric-a-brac» (BTB), y que se caracterizan por sus dominios β-propulsores de seis hojas para la unión de proteínas objetivo específicas. CUL3 proporciona el andamiaje para el complejo, que incluye proteínas con dominios BTB como KLHL3 y una proteína con dominio RING que sirve como ubiquitina ligasa E3, dirigiendo sustratos proteicos específicos para su ubiquitinación (Figura 5).

Figura 5: Efecto de los cambios en la presión arterial media durante los cambios crónicos en la ingesta de sodio después de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), o cuando la angiotensina II se infundió a una dosis baja constante (5 ng/kg/min) para evitar que la angiotensina II se suprimiera al aumentar la ingesta de sodio. (Extraído de los datos de Hall et al, 1980).

5.Homeostasis de la sal

La sensibilidad a la sal, definida como un cambio exagerado de la presión arterial en respuesta a extremos en la ingesta de sal en la dieta, es relativamente común y se asocia con un mayor riesgo de desarrollo de hipertensión. Los modelos guytonianos clásicos sugieren que un defecto en la excreción de sodio por parte del riñón es la base de la sensibilidad a la sal, con una eliminación deficiente de sodio durante la alimentación con alto contenido en sal que conduce directamente a la expansión del volumen de líquido extracelular, lo que promueve el aumento de la presión arterial . Este modelo presupone que los dos componentes principales del volumen extracelular dentro de los espacios intravascular e intersticial están en equilibrio. Como tal, la acumulación de sodio iría acompañada de una retención conmensurada de agua para mantener la iso-osmolalidad y, por lo tanto, ampliaría proporcionalmente el volumen intravascular.

Sin embargo, los estudios de Titze et al. indicaron recientemente que el manejo del sodio es más complejo que este modelo clásico de dos compartimentos; el intersticio de la piel puede actuar como un depósito de sodio, amortiguando el impacto de la acumulación de sodio en el volumen intravascular y la presión arterial . Durante la alimentación con alto contenido en sal, el sodio se acumula en el intersticio subdérmico en concentraciones hipertónicas en complejos con proteoglicanos . Los macrófagos que se infiltran en el espacio intersticial perciben la hipertonicidad causada por esta acumulación de sodio en exceso de agua, lo que desencadena la expresión de TonEBP, un factor de transcripción que regula la expresión de genes osmoprotectores. Uno de los genes inducidos aguas abajo de TonEBP es el factor de crecimiento endotelial vascular-C (VEGF-C) , un potente inductor de la angiogénesis linfática.

En respuesta a la alimentación con alto contenido en sal, el grupo de Titze encontró una robusta hiperplasia de vasos linfáticos en el intersticio dérmico . El agotamiento de los macrófagos, la supresión específica de TonEBP de los macrófagos o el bloqueo específico de VEGF-C impidieron la hiperplasia de los vasos linfáticos y aumentaron el nivel de hipertensión dependiente del sodio, lo que demuestra que esta vía tiene un papel clave en el control extrarrenal de los volúmenes de sodio y líquido. Se observó un nivel plasmático elevado de VEGF-C en pacientes con hipertensión refractaria, lo que indica que este sistema podría estar perturbado en el trastorno humano. Sin embargo, los modelos preclínicos predicen que la reducción de los niveles de VEGF-C promovería la hipertensión . No obstante, la hipertensión crónica en humanos es un trastorno complejo; es posible que la elevación observada en los niveles de VEGF-C pueda reflejar una resistencia tisular al VEGF-C o incluso una respuesta compensatoria.

La lesión renal hipertensiva y la progresión de la enfermedad renal crónica

El riñón sigue siendo uno de los principales lugares donde se produce el daño de los órganos diana de la hipertensión, que es la segunda causa primaria de la enfermedad renal terminal (ESRD), después de la nefropatía diabética. Además, se ha demostrado que la presencia de enfermedad renal crónica (ERC), incluida la causada por la hipertensión, es un importante factor de riesgo independiente de resultados cardiovasculares adversos. Sin embargo, los principales aspectos de la enfermedad renal hipertensiva clínica siguen siendo poco conocidos, como las marcadas diferencias en la susceptibilidad individual al daño renal hipertensivo y la aparente eficacia renoprotectora variable de las clases antihipertensivas.

Los estudios han revelado que la PAS variable en el tiempo se asoció con la ERC incidente, con un aumento constante del riesgo de ERC incidente por encima de una PAS de 120 mmHg. La PAS ponderada en el tiempo se asoció con un declive más rápido de la función renal. La diabetes fue el predictor más fuerte de ERC incidente, y un declive más rápido de la función renal y un peor control glucémico se asociaron con un mayor riesgo, apoyando así el papel de la PA y otros factores de riesgo tradicionales como la diabetes en el inicio y la progresión del declive de la función renal en pacientes hipertensos con función renal normal al inicio .

Discusión

El manejo del sodio por parte del riñón es un determinante importante del nivel de presión arterial intra y extra renal, y está bajo un complejo control fisiológico por parte de las hormonas, los mediadores inflamatorios y el sistema nervioso simpático. Es evidente que un mecanismo básico de eficacia de los diuréticos y de la restricción dietética de sodio en la hipertensión es influir favorablemente en el equilibrio y la homeostasis del sodio. Otros agentes antihipertensivos, como los inhibidores del SRA, los vasodilatadores y los β-bloqueantes, actúan mediante un mecanismo similar, facilitando la presión-natriuresis. Estudios recientes también han sugerido que las vías de señalización de la WNK, los mediadores inflamatorios solubles y las vías que regulan la disposición de sodio extrarrenal también podrían ser objetivos útiles para mejorar la eliminación de sodio y reducir la presión arterial en la hipertensión.

El sistema renina-angiotensina (SRA) es un potente modulador de la presión arterial, y la desregulación del SRA causa hipertensión. El bloqueo farmacológico del SRA con inhibidores de la renina, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o bloqueadores de los receptores de la angiotensina reduce eficazmente la presión arterial en una proporción considerable de pacientes con hipertensión, lo que refleja el importante papel de la activación del SRA como causa de la hipertensión humana. Del mismo modo, en modelos de roedores, la supresión de los genes del SRA reduce la presión arterial, mientras que la sobreexpresión provoca hipertensión.

Conclusión

Existe un vínculo esencial entre el riñón y el control de la presión arterial. El deterioro de la capacidad del riñón para excretar el sodio en respuesta a una presión arterial elevada es uno de los principales factores que contribuyen a la hipertensión, independientemente de la causa que la origine. En este sentido, las nuevas vías que controlan los transportadores de sodio clave en los epitelios renales tienen un impacto crítico en la patogénesis de la hipertensión, apoyando un modelo en el que la excreción renal de sodio alterada es una vía final común a través de la cual las respuestas vasculares, neurales e inflamatorias elevan la presión arterial. La relación entre la ingesta de sodio y los cambios en el volumen de líquido corporal revela el mecanismo.

Recomendación

Una mayor comprensión del papel del riñón como causa y objetivo de la hipertensión para aumentar el conocimiento de los aspectos clave de la fisiopatología puede contribuir a la identificación de nuevas estrategias de regulación de la presión arterial tanto intra como extra renal para ayudar en la prevención y el tratamiento de la hipertensión.

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