Sandostatin LAR
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Sandostatin LAR Depot es una forma farmacéutica de acción prolongada que consiste en microesferas del polímero biodegradable glucosestar, copolímero de los ácidos D,L-láctico y glicólico, que contiene octreotida.Mantiene todas las características clínicas y farmacológicas de la forma farmacéutica de liberación inmediata Sandostatin Injection con la característica añadida de la liberación lenta de octreotida desde el lugar de la inyección, lo que reduce la necesidad de una administración frecuente. Esta liberación lenta se produce a medida que el polímero se biodegrada, principalmente por hidrólisis. Sandostatin LAR Depot está diseñado para ser inyectado por vía intramuscular (intraglútea) una vez cada 4 semanas.
Mecanismo de acción
La octreotida ejerce acciones farmacológicas similares a la hormona natural, la somatostatina. Es un inhibidor aún más potente de la hormona del crecimiento, el glucagón y la insulina que la somatostatina. Al igual que la somatostatina, también suprime la respuesta de la LH a la GnRH, disminuye el flujo sanguíneo esplácnico e inhibe la liberación de serotonina, gastrina, péptido intestinal vasoactivo, secretina, motilina y polipéptido pancreático.
En virtud de estas acciones farmacológicas, la octreotida se ha utilizado para tratar los síntomas asociados a los tumores carcinoides metastásicos (rubor y diarrea), y a los adenomas secretores de péptido intestinal vasoactivo (VIP) (diarrea acuosa).
Farmacodinámica
La octreotida reduce sustancialmente y en muchos casos puede normalizar los niveles de hormona del crecimiento y/o IGF-1 (somatomedina C) en pacientes con acromegalia.
Se ha demostrado que dosis únicas de SandostatinInjection administradas por vía subcutánea inhiben la contractilidad de la vesícula biliar y disminuyen la secreción de bilis en voluntarios normales. En los ensayos clínicos controlados, la incidencia de formación de cálculos biliares o lodos biliares aumentó notablemente.
La octreotida puede causar una supresión clínicamente significativa de la hormona estimulante del tiroides (TSH).
Farmacocinética
Sandostatin Injection
Según los datos obtenidos con la formulación de liberación inmediata, Sandostatin Injection solution, tras la inyección subcutánea, octreotide se absorbe rápida y completamente desde el lugar de la inyección. Las concentraciones máximas de 5,2 ng/mL (dosis de 100 mcg) se alcanzaron a las 0,4 horas de la administración, y mediante un radioinmunoanálisis específico se comprobó que las dosis intravenosas y subcutáneas eran bioequivalentes. Las concentraciones máximas y los valores del área bajo la curva (AUC) fueron proporcionales a la dosis, tanto después de las dosis subcutáneas o intravenosas de hasta 400 mcg como con dosis múltiples de 200 mcg 3 veces al día (600mcg/día). El aclaramiento se redujo en aproximadamente un 66%, lo que sugiere una cinética no lineal del fármaco a dosis diarias de 600 mcg/día en comparación con 150 mcg/día. La disminución relativa del aclaramiento con dosis superiores a 600 mcg/día no está definida.
En voluntarios sanos, la distribución de octreotidesde el plasma fue rápida (tα½=0,2 h), el volumen de distribución (Vdss) se estimó en 13.6 L y el aclaramiento corporal total fue de 10 L/h.
En la sangre, la distribución de octreotida en los eritrocitos fue insignificante y aproximadamente el 65% se unió al plasma de forma independiente de la concentración. La eliminación de la octreotida del plasma tenía una vida media aparente de 1,7 horas, en comparación con los 1-3 minutos de la hormona natural, la somatostatina. La duración de la acción de la solución inyectable de Sandostatin administrada por vía subcutánea es variable, pero se prolonga hasta 12 horas en función del tipo de tumor, lo que hace necesaria una dosificación diaria múltiple con esta forma de dosis de liberación inmediata. Alrededor del 32% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. En una población de edad avanzada, puede ser necesario ajustar la dosis debido a un aumento significativo de la semivida (46%) y a una disminución significativa del aclaramiento (26%) del fármaco.
En pacientes con acromegalia, la farmacocinética difiere un poco de la de los voluntarios sanos. Se alcanzó una concentración máxima media de 2,8ng/mL (dosis de 100 mcg) en 0,7 horas después de la dosis subcutánea. El Vdss se estimó en 21,6 ± 8,5 L y el aclaramiento corporal total aumentó a 18 L/h. El porcentaje medio del fármaco unido fue del 41,2%. Las vidas medias de disposición y eliminación fueron similares a las de los sujetos normales.
La vida media en los pacientes con insuficiencia renal fue ligeramente más larga que en los sujetos normales (2,4-3,1 h frente a 1,9 h). El aclaramiento en los pacientes con insuficiencia renal fue de 7,3-8,8 L/h en comparación con 8,3 L/h en los sujetos sanos. En los pacientes con insuficiencia renal grave que requieren diálisis, el aclaramiento se redujo a aproximadamente la mitad del encontrado en sujetos sanos (de aproximadamente 10 L/h a 4,5 L/h).
Los pacientes con cirrosis hepática mostraron una eliminación prolongada del fármaco, con una vida media de octreotida que aumentó a 3,7 h y un aclaramiento corporal total que disminuyó a 5,9 L/h, mientras que los pacientes con enfermedades del hígado graso mostraron una vida media que aumentó a 3,4 h y un aclaramiento corporal total de 8,4 L/h. En sujetos normales, la semivida de octreotida es de 1,9 h y el aclaramiento es de 8,3 L/h, lo que es comparable con el aclaramiento en pacientes con hígado graso.
Sandostatin LAR Depot
La magnitud y la duración de las concentraciones séricas de octreotida tras una inyección intramuscular de la formulación de acción prolongada Sandostatin LAR Depot reflejan la liberación del fármaco desde la matriz polimérica de la microesfera. La liberación del fármaco se rige por la lenta biodegradación de las microesferas en el músculo, pero una vez presente en la circulación sistémica, la octreotida se distribuye y se elimina según sus propiedades farmacocinéticas conocidas, que son las siguientes.
Después de una única inyección IM de la forma de dosificación de depósito de acción prolongada Sandostatin LAR Depot en sujetos voluntarios sanos, la concentración sérica de octreotida alcanzó un pico inicial transitorio de aproximadamente 0,03 ng/mL/mg en la hora siguiente a la administración, disminuyendo progresivamente durante los 3-5 días siguientes hasta un nadir de < 0,01 ng/mL/mg, aumentando después lentamente y alcanzando una meseta unas 2-3 semanas después de la inyección. Las concentraciones de meseta se mantuvieron durante un período de casi 2-3 semanas, mostrando concentraciones máximas proporcionales a la dosis de aproximadamente 0,07 ng/mL/mg. Después de unas 6 semanas después de la inyección, la concentración de octreotid disminuyó lentamente, hasta 0,01 ng/mL/mg en las semanas 12 a 13, de forma concomitante con la fase de degradación terminal de la matriz polimérica de la forma de dosificación. La biodisponibilidad relativa de la solución de liberación prolongada de Sandostatin LAR Depot en comparación con la solución de liberación inmediata de Sandostatin Injections administrada por vía subcutánea fue del 60% al 63%.
En pacientes con acromegalia, las concentraciones de octreotidec después de dosis únicas de 10 mg, 20 mg y 30 mg de Sandostatin LARDepot fueron proporcionales a la dosis. El pico transitorio del día 1, que ascendió a 0,3 ng/mL, 0,8 ng/mL y 1,3 ng/mL, respectivamente, fue seguido por concentraciones de meseta de 0,5 ng/mL, 1,3 ng/mL y 2,0 ng/mL, respectivamente, alcanzadas unas 3 semanas después de la inyección. Estas concentraciones de meseta se mantuvieron durante casi 2 semanas.
Tras la administración de múltiples dosis de Sandostatin LAR Depot cada 4 semanas, se alcanzaron concentraciones séricas de octreotida en estado estable después de la tercera inyección. Las concentraciones fueron proporcionales a la dosis y mayores en un factor de aproximadamente 1,6 a 2,0 en comparación con las concentraciones después de una sola dosis. Las concentraciones de octreotida en estado estable fueron de 1,2 ng/mL y 2,1ng/mL, respectivamente, en el punto mínimo y de 1,6 ng/mL y 2,6 ng/mL, respectivamente, en el punto máximo con 20 mg y 30 mg de Sandostatin LAR Depot administrados cada 4 semanas. No se produjo ninguna acumulación de octreotida más allá de lo esperado por los perfiles de liberación superpuestos durante una duración de hasta 28 inyecciones mensuales de Sandostatin LAR Depot. Con la formulación de depósito de acción prolongada de Sandostatin LAR Depot administrada por vía IM cada 4 semanas, la variación de pico a valle en las concentraciones de octreotida osciló entre el 44% y el 68%, en comparación con la variación del 163% al 209% encontrada con el régimen subcutáneo diario tres veces al día de la solución de inyección de Sandostatin.
En pacientes con tumores carcinoides, las concentraciones medias de octreotidec después de 6 dosis de 10 mg, 20 mg y 30 mg de Sandostatin LAR Depotadministradas por inyección IM cada 4 semanas fueron de 1,2 ng/mL, 2,5 ng/mL y 4,2ng/mL, respectivamente. Las concentraciones fueron proporcionales a la dosis y las concentraciones en estado estable se alcanzaron después de 2 inyecciones de 20 mg y 30 mg y después de 3 inyecciones de 10 mg.
Sandostatin LAR Depot no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal.
Sandostatin LAR Depot no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.
Estudios de toxicología reproductiva
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de hasta 16 veces la dosis humana más alta recomendada en función de la superficie corporal y no han revelado evidencia de daño al feto debido a la tooctreótida.
Estudios clínicos
Acromegalia
Los ensayos clínicos de Sandostatin LAR Depot se realizaron en pacientes que habían estado recibiendo Sandostatin Injection durante un periodo de semanas hasta 10 años. Los estudios de acromegalia con Sandostatin LARDepot descritos a continuación se realizaron en pacientes que alcanzaron niveles de GH de < 10 ng/mL (y, en la mayoría de los casos < 5 ng/mL) mientras recibían SandostatinInjection subcutáneo. Sin embargo, algunos pacientes inscritos respondieron parcialmente a la inyección subcutánea de sandostatina, es decir, Los niveles de GH se redujeron en un > 50% con la Inyección de Sandostatina subcutánea en comparación con el estado no tratado, aunque no se suprimieron a < 5 ng/mL.
Sandostatina LAR Depot se evaluó en tres ensayos clínicos en pacientes acromegálicos.
En dos de los ensayos clínicos, se incluyó a un total de 101 pacientes que, en la mayoría de los casos, habían alcanzado un nivel de GH < de 5 ng/mL con la inyección de Sandostatin administrada en dosis de 100 mcg o 200 mcg tres veces al día.La mayoría de los pacientes fueron cambiados a dosis de 20 mg o 30 mg de Sandostatin LAR Depotadministradas una vez cada 4 semanas durante un máximo de 27 a 28 inyecciones. Unos pocos pacientes recibieron dosis de 10 mg y unos pocos requirieron dosis de 40 mg. Los niveles de hormona del crecimiento y de IGF-1 se controlaron al menos tan bien con Sandostatin LAR Depot como lo habían hecho con Sandostatin Injection y este nivel de control se mantuvo durante toda la duración de los ensayos.
Un tercer ensayo fue un estudio de 12 meses en el que se inscribieron 151 pacientes que tenían un nivel de GH < 10 ng/mL después del tratamiento con SandostatinInjection (la mayoría tenía niveles < 5 ng/mL). La dosis inicial de Sandostatin LARDepot fue de 20 mg cada 4 semanas durante 3 dosis. Posteriormente, los pacientes recibieron 10 mg, 20 mg o 30 mg cada 4 semanas, dependiendo del grado de supresión de GH. La hormona del crecimiento y el IGF-1 se controlaron al menos tan bien con Sandostatin LAR Depot como con SandostatinInjection.
La tabla 5 resume los datos sobre el control hormonal (GH e IGF-1) de los pacientes de los dos primeros ensayos clínicos que recibieron las 27 a 28 inyecciones de Sandostatin LAR Depot.
Tabla 5: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 69/88 | 78 | 73/88 | 83 |
| < 2.5 ng/mL | 44/88 | 50 | 41/88 | 47 |
| < 1.0 ng/mL | 6/88 | 7 | 10/88 | 11 |
| IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 30/88 | 34 | 37/88 | 42 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 5/88 | 6 | 10/88 | 11 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials. | ||||
For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.
Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.
Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 116/122 | 95 | 118/122 | 97 |
| < 2.5 ng/mL | 84/122 | 69 | 80/122 | 66 |
| < 1.0 ng/mL | 25/122 | 21 | 28/122 | 23 |
| IGF-1 normalized | 82/122 | 67 | 82/122 | 67 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 80/122 | 66 | 82/122 | 67 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 65/122 | 53 | 70/122 | 57 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 23/122 | 19 | 27/122 | 22 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial | ||||
For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. Al comparar la respuesta hormonal en estos ensayos, cabe destacar que un mayor porcentaje de pacientes en el tercer ensayo redujo su media de GH a < 5 ng/mL con Sandostatin Injection subcutáneo, el 95%, en comparación con el 78% en los dos ensayos anteriores.
En los tres ensayos, la GH, la IGF-1 y los síntomas clínicos se controlaron de forma similar con Sandostatin LAR Depot que con Sandostatin Injection.
De los 25 pacientes que completaron los ensayos y fueron respondedores parciales a Sandostatin Injection (GH > 5.0 ng/mL pero reducida en un > 50% respecto a los niveles no tratados), 1 paciente(4%) respondió a Sandostatin LAR Depot con una reducción de GH a < 2.5 ng/mLy 8 pacientes (32%) respondieron con una reducción de GH a < 5,0 ng/mL.
Dos estudios clínicos abiertos investigaron un tratamiento de 48 semanas con Sandostatin LAR Depot en 143 pacientes acromegálicos no tratados (de novo). La mediana de reducción del volumen tumoral fue del 20,6% en el Estudio 1 (49 pacientes) a las 24 semanas y del 24,5% en el Estudio 2 (94 pacientes) a las 24 semanas y del 36,2% a las 48 semanas.
Síndrome carcinoide
Se llevó a cabo un ensayo clínico de 6 meses de duración sobre el síndrome carcinoide maligno en 93 pacientes que habían demostrado previamente que respondían a la inyección de Sandostatin. Sesenta y siete (67) pacientes fueron aleatorizados al inicio para recibir dosis doblemente ciegas de 10 mg, 20 mg o 30 mg de Sandostatin LAR Depot cada 28 días y 26 pacientes continuaron, sin cegarse, con su régimen anterior de Sandostatin Injection (100-300 mcg tres veces al día).
En cualquier mes dado después de que se alcanzaran los niveles de octreotida en estado estable, aproximadamente el 35%-40% de los pacientes que recibieron Sandostatin LAR Depot requirieron una terapia suplementaria de SandostatinInjection subcutánea, normalmente durante unos días, para controlar la exacerbación de los síntomas carcinoides. En un mes determinado, el porcentaje de pacientes asignados al azar a la inyección subcutánea de sandostatina que requirieron un tratamiento suplementario con una dosis aumentada de la inyección de sandostatina fue similar al porcentaje de pacientes asignados al azar al depósito de sandostatina LAR. Durante el período de tratamiento de 6 meses, aproximadamente el 50%-70% de los pacientes que completaron el ensayo con Sandostatin LAR Depot requirieron terapia suplementaria con Sandostatin Injection subcutánea para controlar la exacerbación de los síntomas carcinoides aunque se hubieran alcanzado los niveles séricos estables de Sandostatin LAR Depot.
La tabla 7 presenta el número medio de deposiciones diarias y episodios de rubor en los pacientes con carcinoide maligno.
Tabla 7: Número medio de deposiciones diarias y episodios de rubor en pacientes con síndrome carcinoide maligno
| Tratamiento | Heces diarias (número medio) | Episodios diarios de enrojecimiento Episodes (Average Number) | |||
| n | Baseline | Last Visit | Baseline | Last Visit | |
| Sandostatin Injection S.C. | 26 | 3.7 | 2.6 | 3.0 | 0.5 |
| Sandostatin LAR Depot | |||||
| 10 mg | 22 | 4.6 | 2.8 | 3.0 | 0.9 |
| 20 mg | 20 | 4.0 | 2.1 | 5.9 | 0.6 |
| 30 mg | 24 | 4.9 | 2.8 | 6.1 | 1.0 |
Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.5 deposiciones/día).
La media de episodios de sofocos diarios fue similar con todas las dosis de Sandostatin LAR Depot y con Sandostatin Injection (aproximadamente 0,5-1 episodios/día).
En un subgrupo de pacientes con gravedad variable de la enfermedad, la mediana de los niveles de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético) en la orina durante 24 horas se redujo entre un 38% y un 50% en los grupos asignados al azar a Sandostatin LAR Depot.
Las reducciones están dentro del intervalo notificado en la bibliografía publicada para los pacientes tratados con octreotida (aproximadamente entre un 10% y un 50%).
Setenta y ocho (78) pacientes con síndrome carcinoide maligno que habían participado en este ensayo de 6 meses, participaron posteriormente en un estudio de extensión de 12 meses en el que recibieron 12 inyecciones de Sandostatin LAR Depot a intervalos de 4 semanas. Para los que permanecieron en el ensayo de extensión, la diarrea y el rubor se controlaron tan bien como durante el ensayo de 6 meses. Dado que la enfermedad carcinoide maligna es progresiva, como se esperaba, se produjeron varias muertes (8 pacientes: 10%) debido a la progresión de la enfermedad o a complicaciones de la enfermedad subyacente. Otro 22% de los pacientes interrumpió prematuramente el tratamiento con Sandostatin LAR Depot debido a la progresión de la enfermedad o al empeoramiento de los síntomas carcinoides.