Un método cuantitativo para la caracterización de las metástasis óseas líticas a partir de imágenes radiográficas
Resumen
El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la utilidad diagnóstica de los parámetros de nivel de gris para distinguir las lesiones osteolíticas mediante imágenes radiológicas. Materiales y métodos. Se realizó un estudio retrospectivo. Se utilizaron un total de 76 radiografías esqueléticas de metástasis osteolíticas y 67 radiografías de mieloma múltiple. Los casos se clasificaron en huesos no planos (MM1 y OL1) y huesos planos (MM2 y OL2). Estas imágenes radiológicas se analizaron mediante un método informático. Los parámetros calculados fueron la media, la desviación estándar y el coeficiente de variación (MGL, SDGL y CVGL) basados en el análisis del histograma de niveles de gris de una región de interés. La utilidad diagnóstica se cuantificó mediante la medición de los parámetros sobre las metástasis osteolíticas y el mieloma múltiple, lo que permitió cuantificar el área bajo la curva de características operativas del receptor (ROC). Resultados. Los grupos de hueso plano (MM2 y OL2) mostraron diferencias significativas en los valores medios de MGL () y SDGL (). Sus correspondientes valores de AUC fueron de 0,758 para MGL y de 0,883 para SDGL en los huesos planos. En los huesos no planos estos parámetros de nivel de gris no muestran capacidad diagnóstica. Conclusión. Los parámetros de nivel de gris MGL y SDGL muestran una buena capacidad diagnóstica discriminatoria para distinguir entre mieloma múltiple y metástasis líticas en huesos planos.
1. Introducción
Uno de los primeros pasos más importantes a la hora de evaluar una lesión ósea lítica es conocer la edad del paciente. Algunas de las lesiones líticas que se circunscriben en gran medida a determinados grupos de edad son el mieloma múltiple y las metástasis osteolíticas en personas de mediana y avanzada edad.
El mieloma múltiple es un tumor maligno de células plasmáticas que provoca una lesión ósea lítica generalizada. Es el tumor primario más frecuente del hueso y se encuentra en la columna vertebral, el cráneo, las costillas, el esternón y la pelvis, pero puede afectar a cualquier hueso con médula roja hematopoyética. La edad media de los pacientes es de más de cincuenta años y la proporción entre hombres y mujeres es de 3:2. El diagnóstico se basa en parámetros de laboratorio en combinación con una biopsia o aspiración de médula ósea. El aspecto radiológico del mieloma múltiple se caracteriza por defectos líticos irregulares de diferentes tamaños. Estas zonas líticas se describen a menudo como «perforadas» y no tienen reacción perióstica. Además, no es fácil distinguir entre la enfermedad ósea del mieloma múltiple y las metástasis óseas líticas en la radiografía simple. En la estadificación, la evaluación del tratamiento y el pronóstico de los pacientes con mieloma múltiple, la detección de las lesiones óseas líticas tiene un valor crítico. Aunque se han introducido nuevas técnicas de imagen para evaluar la extensión y la gravedad del mieloma múltiple, la mayoría de las instituciones siguen utilizando la radiografía como técnica complementaria para evaluar el estadio de la enfermedad (progresión y respuesta al tratamiento).
El cáncer metastásico es el tumor óseo secundario maligno más frecuente. Las metástasis esqueléticas se clasifican según su aspecto radiológico como osteolíticas, mixtas u osteoblásticas. Los cánceres con mayor probabilidad de hacer metástasis en el hueso son los de mama, pulmón, próstata, tiroides y riñón. La edad media de los pacientes es superior a los cuarenta años. La distribución de las metástasis óseas en adultos es muy similar a la de la médula roja hematopoyética, que coincide con los huesos trabeculares y planos . Así, la imagen radiológica típica de una metástasis lítica aparece como un área de pérdida de densidad ósea mineral.
El diagnóstico y la clasificación de estas lesiones óseas se realizan habitualmente mediante una variedad de modalidades de imagen, incluyendo la radiografía simple (RX), la gammagrafía esquelética (SS), la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET) .
La radiografía es el primer estudio de imagen realizado para detectar las metástasis líticas y el daño óseo causado por el mieloma para demostrar la pérdida o el adelgazamiento del hueso (osteoporosis u osteopenia), los agujeros en el hueso (lesiones líticas), y/o las fracturas. A pesar de su bajo coste y su amplia disponibilidad, las radiografías tienen una importante limitación: Debe faltar el 30% del hueso para que se pueda revelar el daño.
La enfermedad ósea lítica en el mieloma múltiple difiere de la de otros pacientes con cáncer que presentan metástasis óseas líticas. Aunque el aumento de la destrucción ósea osteoclástica está implicado en el mieloma múltiple en contraste con las metástasis osteolíticas, una vez que la carga tumoral del mieloma múltiple supera el 50% en un área local, la actividad osteoclástica está suprimida o ausente.
El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la utilidad diagnóstica de los parámetros de nivel de gris para distinguir entre metástasis osteolíticas y mieloma múltiple a partir de imágenes radiográficas.
2. Materiales y métodos
2.1. Base de datos de imágenes
La recogida de datos se programó en dos ciclos distintos. En el primer ciclo se incluyó en este estudio un conjunto de 76 radiografías anteroposteriores con metástasis osteolíticas (ME) confirmadas, determinadas a partir de gammagrafías óseas con 99mTc y exámenes PET con 18F-FDG. Los pacientes presentaban antecedentes de adenocarcinoma de pulmón con evidencia de metástasis a distancia (M1) y no se estudió ningún tratamiento previo. Su edad media fue de 61 años (rango 43-81 años, 18 hombres y 27 mujeres). En el segundo ciclo se incluyeron también un total de 67 radiografías anteroposteriores con mieloma múltiple (MM) confirmado según el examen PET con 18F-FDG y los parámetros de laboratorio. La edad media era de 63 años (rango de 51 a 72 años, 17 hombres y 14 mujeres).
Las radiografías se realizaron con los siguientes ajustes: 70-80 kVp, 100 cm de distancia entre el foco y la película, y uso de una pantalla rápida y un casete de película (30 cm × 40 cm).
Las Juntas de Revisión Institucional del centro participante aprobaron este estudio retrospectivo. Las imágenes radiológicas utilizadas en este trabajo se obtuvieron de la base de datos del Laboratorio de «Investigación en Imagen Médica» del Departamento de Ciencias Fisiológicas II de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona. Se protegió la confidencialidad de los pacientes.
2.2. Métodos
En un trabajo anterior se introdujo un método de procesamiento y análisis de imágenes para caracterizar las radiografías digitalizadas del esqueleto. Así, mediante parámetros de nivel de gris en las radiografías digitalizadas clasificamos el hueso sano según sus características histológicas y anatómicas. Así, reportamos una clasificación optimizada del hueso sano en dos grupos: huesos planos o no planos (trabecular, cortical).
Las imágenes fueron procesadas y caracterizadas con un método computarizado desarrollado por nuestro grupo en un trabajo anterior . El flujo de trabajo del análisis de procesamiento de imágenes incluye los siguientes pasos: (1) adquisición de imágenes, (2) selección de una región de interés (ROI), (3) filtrado para la reducción del ruido, (4) histograma de niveles de gris (salida de parámetros), y (5) análisis estadístico para distinguir entre grupos.
Las radiografías se digitalizaron utilizando un escáner láser (KFDR-S; Konica, Tokio, Japón) con un tamaño de píxel de 0,175 mm, un tamaño de matriz de 2.048 × 2.048, y niveles de escala de grises de 12 bits. El rendimiento del digitalizador se evaluó empleando un protocolo de control de calidad.
Las imágenes se procesaron utilizando el software ImageJ (programa de imágenes del NIH). Los casos se obtuvieron a partir de regiones de interés de 40 × 50 píxeles delineadas manualmente en cada radiografía. Sólo se utilizó una ROI de cada radiografía. Se clasificaron en dos grupos, huesos planos o no planos, según las características histológicas y anatómicas del hueso . El conjunto final contenía 67 ROI de enfermedad ósea de mieloma múltiple (hueso plano: 36; hueso no plano: 31) y 45 ROI de metástasis osteolíticas (hueso plano: 41; hueso no plano: 35).
Debido a la presencia de inhomogeneidades de intensidad y ruido en las radiografías inherentes al proceso de obtención de imágenes, el ROI se sometió a un filtro de difusión anisotrópica que suavizó el ruido y preservó el borde y el contraste asociados a la estructura ósea al mismo tiempo.
Los parámetros calculados a partir de las radiografías se basaron en el análisis del histograma de niveles de gris de la ROI (ver Figura 1): nivel de gris medio (MGL), nivel de gris de desviación estándar (SDGL) y coeficiente de variación (CVGL). El nivel de gris medio se define como el valor dado por la media del nivel de gris de cada píxel de la ROI. El MGL proporciona 4096 niveles de gris porque utilizamos imágenes de escala de grises de 12 bits (0-4096, donde 0 equivale a negro y 4096 a blanco). La desviación estándar del nivel de gris del píxel de la ROI calcula la dispersión de los valores de gris con respecto a la media (MGL). La SDGL puede expresarse en relación con el MGL como un coeficiente de variación (en %) y se expresa como .
Dos zooms de diferentes radiografías simples que muestran regiones de interés osteolíticas (ROI). El histograma de nivel de gris para la ROI delineada se muestra en el lado derecho para cada caso. (a) Mieloma múltiple (caso 3, cráneo); (b) metástasis lítica (caso 7, cráneo).
2.3. Análisis estadístico
Los datos se analizaron con el programa SPSS 16.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL). Se utilizó la estadística resumida descriptiva estándar para mostrar las tendencias generales de los datos. La comparación de los datos entre los grupos óseos se llevó a cabo mediante la prueba pareada de Student. Se realizó una estimación no paramétrica de las áreas bajo la curva ROC (AUC) para evaluar la capacidad diagnóstica de cada parámetro considerado (MGL, SDGL y CVGL) en la enfermedad ósea del mieloma múltiple y las metástasis osteolíticas. Significance was considered to be reached at .
3. Results
Table 1 shows the descriptive statistics for mean gray level, standard deviation gray level, and coefficient of variation gray level parameters for the groups: osteolytic metastases (nonflat bone: OL1; flat bone: OL2) and multiple myeloma (nonflat bone: MM1; flat bone: MM2). When comparing the gray level parameters between nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant differences. In contrast, flat bone groups (MM2 and OL2) showed significant differences in mean values of MGL () and SDGL ().
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| Note. Multiple myeloma: MM1 (nonflat bone) and MM2 (flat bone); osteolytic metastases: OL1 (nonflat bone) and OL2 (flat bone). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Table 2 shows the AUC values for the groups studied. There were significant values of AUC when comparing flat bone groups of multiple myeloma and osteolytic metastases (MM2 and OL2) for the MGL and SDGL parameters (AUC values: MGL = 0.758; SDGL = 0.883). These results are illustrated in Figure 2: AUC values correspond to the ROC curve when comparing gray level parameters for flat bone groups. Nevertheless, when comparing nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant values of AUC for gray level parameters.
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| Note. Multiple myeloma: MM1 (nonflat bone) and MM2 (flat bone); osteolytic metastases: OL1 (nonflat bone) and OL2 (flat bone). AUC: the area under the ROC curve. | ||||||||||||||||||||||||||||
ROC curve for the three parameters considered (mean (MGL), standard deviation (SDGL), and coefficient of variation of gray level (CVGL)) when comparing flat bone groups (multiple myeloma MM2 versus osteolytic metastases OL2).
4. Discusión
Este estudio pretende evaluar la precisión diagnóstica de los parámetros de nivel de gris para distinguir las lesiones osteolíticas de dos patologías diferentes (metástasis y mieloma múltiple) mediante radiografías.
En cuanto a los huesos no planos, los parámetros de nivel de gris no fueron capaces de distinguir entre los grupos de mieloma múltiple y metástasis osteolíticas.
En cuanto a los huesos planos, el mieloma múltiple tenía niveles de gris inferiores a los de las metástasis líticas para los parámetros MGL y SDGL ( y , respectivamente). Por el contrario, el parámetro CVGL no fue capaz de distinguir entre estos grupos (). Al comparar el mieloma múltiple y las metástasis osteolíticas, SDGL demostró tener la mejor capacidad discriminatoria () y MGL una buena capacidad discriminatoria (). Esto es importante para establecer el diagnóstico diferencial en los dos grupos porque la distribución de las metástasis esqueléticas y de la enfermedad ósea del mieloma múltiple está estrechamente relacionada con la localización de los huesos planos (por ejemplo, cráneo, costillas, esternón y pelvis). Histológicamente, el hueso plano está formado por las dos finas láminas corticales, con una pequeña proporción de tejido trabecular (diploe: material blando y esponjoso que contiene médula ósea). El hallazgo de que las lesiones de mieloma en los huesos planos parecen manifestar valores de nivel de gris más bajos podría explicarse de la siguiente manera: en el mieloma múltiple, los osteoclastos se acumulan sólo en las superficies de resorción ósea adyacentes a las células de mieloma; sus niveles no aumentan en las zonas no afectadas por el tumor. Además del aumento de la resorción ósea, se suprime la formación de hueso, de modo que las lesiones óseas de los pacientes con mieloma se vuelven puramente líticas (no hay respuesta osteoblástica). En las metástasis osteolíticas, los mecanismos responsables del crecimiento tumoral en el hueso son complejos e implican la estimulación tumoral del osteoclasto y del osteoblasto, así como la respuesta del microambiente óseo.
En la actualidad existen diferentes modalidades de imagen (radiografía simple, gammagrafía esquelética, tomografía computarizada, resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones) para diagnosticar la enfermedad ósea del mieloma múltiple o las metástasis líticas. Una evaluación precisa de la respuesta de ambas patologías al tratamiento requiere la visualización de los cambios estructurales en el hueso. En este sentido, cada una de las técnicas de imagen mencionadas tiene sus pros y sus contras. En la actualidad, la evaluación diagnóstica de referencia para detectar lesiones óseas líticas comprende también la radiografía convencional . La identificación temprana de la visualización anatómica directa del hueso o del tumor podría conducir a cambios en el manejo del paciente y en su calidad de vida. Aunque las metástasis óseas pueden ser tratadas, su respuesta al tratamiento se considera «no medible», lo que excluye a los pacientes con cáncer y enfermedad metastásica ósea de participar en los ensayos clínicos de nuevos tratamientos . La radiografía se utiliza habitualmente para evaluar localizaciones sintomáticas y es un complemento útil de la gammagrafía para aclarar hallazgos inespecíficos o atípicos o para el seguimiento de casos en los que los hallazgos clínicos indican dolor óseo pero en los que los hallazgos de la gammagrafía son negativos.
La detección precisa de las lesiones óseas líticas debe mejorar mediante la cuantificación de las mismas, abriendo así el camino a métodos informáticos que permitan cuantificar las regiones seleccionadas para reducir la subjetividad en la interpretación de la imagen, calcular los parámetros ideales, definir patrones de normalidad y determinar la patología mediante la evaluación de las desviaciones de estos índices. Además, este método digital puede ser útil para estudiar la evolución de estas lesiones óseas líticas bajo tratamiento, reconocer nuevas lesiones y diferenciarlas de las anteriores.
Las ventajas de esta metodología son su amplia difusión, su bajo coste y la mejora de la comodidad del paciente.
Esta metodología podría aplicarse a cuestiones de relevancia clínica. Por ejemplo, los bifosfonatos se administran como tratamiento preventivo de las complicaciones óseas que aparecen en el mieloma múltiple y en las metástasis osteolíticas. Sin embargo, en los últimos años se ha establecido una relación entre estos fármacos y una nueva lesión ósea: la osteonecrosis mandibular. Esta lesión se caracteriza por la necrosis avascular del hueso aislado de los maxilares. Esta metodología ofrece la posibilidad de estudiar las manifestaciones radiológicas de esta enfermedad.
Este estudio determinó resultados preliminares sobre el papel de los parámetros de imagen de nivel de gris en la radiografía digitalizada para cuantificar y diferenciar las dos enfermedades óseas. En consecuencia, nuestros resultados demuestran que los parámetros de nivel de gris cuantifican con precisión las lesiones óseas del mieloma múltiple y de las metástasis líticas en los huesos planos. Esto puede ser útil como método complementario para el diagnóstico diferencial. La mayoría de los casos (80-90% aproximadamente) de metástasis óseas y lesiones óseas de mieloma múltiple se localizan en el esqueleto axial (columna vertebral, costillas, cráneo, fémur y pelvis), que son principalmente huesos planos.
En conclusión, los parámetros de nivel de gris MGL y SDGL muestran una buena capacidad diagnóstica discriminatoria para distinguir entre el mieloma múltiple y las metástasis líticas en huesos planos ( y 0,883, respectivamente).
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.