Una nueva diana en el LCCT: el tratamiento de la piel, la sangre y los ganglios linfáticos

H&O ¿Cuáles son los principales subtipos de linfoma cutáneo de células T?

El linfoma cutáneo de células T (LCCT) se refiere a un grupo de linfomas no Hodgkin que se presentan principal o exclusivamente en la piel. Los subtipos más comunes son la micosis fungoide, que a menudo se utiliza como sinónimo de CTCL, y el síndrome de Sézary.

La micosis fungoide es un linfoma de células T epidermotrópico; las células T malignas se encuentran cerca de la epidermis en la unión dermoepidérmica. Los pacientes pueden presentar lesiones cutáneas consistentes en parches, placas o tumores, o piel roja difusa identificada como eritrodermia.

El síndrome de Sézary se consideraba anteriormente una variante leucémica de la micosis fungoide, pero ahora se reconoce como un subtipo distinto de CTCL. Las células malignas asociadas a la micosis fungoide y al síndrome de Sézary son similares pero no idénticas. El síndrome de Sézary se asocia a menudo con eritrodermia.

En los Estados Unidos, la incidencia de la micosis fungoide y el síndrome de Sézary es de aproximadamente 2000 casos nuevos al año. La prevalencia es probablemente mucho mayor porque muchos pacientes con la enfermedad en estadios más tempranos o que se benefician de los tratamientos más nuevos suelen tener tasas de supervivencia a largo plazo o incluso normales.

H&O ¿Varía el pronóstico?

SH El pronóstico varía según el estadio de la enfermedad. La estadificación se basa en el tipo de lesiones cutáneas (parches y placas vs. tumores vs. eritrodermia), la extensión de la superficie corporal (menor o mayor del 10%), la ausencia o presencia de afectación extracutánea y, cuando está presente, el tipo de afectación extracutánea. Por ejemplo, los pacientes con manchas y/o placas que cubren menos del 10% de su superficie corporal se clasifican como 1A, y aquellos con manchas y/o placas que cubren más del 10% se clasifican como 1B. Se considera que los pacientes con enfermedad tumoral (2B) o con manifestaciones extracutáneas que afectan a la sangre, los ganglios linfáticos o los órganos tienen una enfermedad más avanzada.

La mayoría de los pacientes con micosis fungoide presentan la enfermedad en un estadio inicial, y estos pacientes suelen tener un pronóstico bueno o normal. Los pacientes con la enfermedad en estadio 1A, y muchos pacientes con la enfermedad en estadio 1B, tendrán la misma esperanza de vida que las personas de edad y salud similares sin micosis fungoide. En parte, esto se debe a las bajas tasas de progresión a un estadio superior de la enfermedad, lo que puede atribuirse en parte al éxito de la terapia dirigida a la piel.

Los pacientes con enfermedad en estadio avanzado (2B o superior) suelen tener una menor esperanza de vida. Sin embargo, nuestra comprensión de su pronóstico se basa en gran medida en datos históricos. En la última década, se desarrollaron varias terapias sistémicas nuevas, y es posible que el pronóstico de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado esté mejorando.

H&O ¿Cuál es el objetivo del tratamiento?

SH El objetivo del tratamiento suele ser tratar eficazmente el linfoma para mejorar los síntomas (mejorar la calidad de vida) y minimizar el riesgo de progresión (con suerte, aumentar la duración de la vida). Aunque no hay datos concluyentes que demuestren que una terapia específica pueda mejorar la supervivencia global, la esperanza es que con un control seguro y a largo plazo de la enfermedad (a menudo con una terapia continua o de mantenimiento), es posible maximizar la supervivencia a la vez que se minimizan los síntomas cotidianos de la enfermedad y los efectos secundarios de las terapias.

H&O ¿Cómo trabajan juntos los dermatólogos y los oncólogos para tratar a los pacientes con CTCL?

SH El CTCL, en mi opinión, se trata mejor en un entorno interdisciplinar. Para la mayoría de los pacientes, el primer obstáculo es un diagnóstico preciso. El diagnóstico de la micosis fungoide suele realizarlo un dermatólogo que realiza biopsias de lesiones clínicamente sospechosas (a menudo múltiples), junto con un patólogo (dermatopatólogo o hematopatólogo) con experiencia en linfomas cutáneos. En el síndrome de Sézary, el diagnóstico implica el examen de biopsias de piel, así como de la sangre periférica, si la enfermedad se sospecha clínicamente. En muchos casos, el diagnóstico no puede realizarse basándose únicamente en la biopsia cutánea, sino que requiere una correlación clinicopatológica para excluir otros procesos, como reacciones a fármacos y otros tipos de erupción, linfomas o miméticos.

Muchos pacientes con enfermedad en fase inicial recibirán tratamiento sólo con terapia dirigida a la piel, como corticosteroides tópicos, fototerapia u otros medicamentos. Estos pacientes son tratados adecuadamente sólo por un dermatólogo. Sin embargo, con la incorporación de más agentes sistémicos seguros y eficaces en las primeras líneas de tratamiento, los oncólogos suelen desempeñar ahora un papel integral en las primeras fases del tratamiento, en lugar de limitarse a prescribir quimioterapia a los pacientes con la enfermedad muy avanzada. Los oncólogos pueden prescribir retinoides orales, interferones, inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), conjugados de anticuerpos, nuevos anticuerpos, otras inmunoterapias y, finalmente, quimioterapia. Por supuesto, en cualquier entorno clínico, el interés, la comodidad y la experiencia del médico individual fuera de su formación específica (oncología frente a dermatología) pueden dictar quién guía y gestiona principalmente qué tratamientos. Incluso si el oncólogo es el principal responsable de la terapia sistémica, los dermatólogos aportan una experiencia fundamental para tratar los síntomas de la piel, que a menudo están muy relacionados con la calidad de vida del paciente. Además, como la inmunoterapia se está incorporando cada vez más a la terapia estándar, la identificación del sarpullido relacionado con el tratamiento -y su distinción de la progresión del linfoma- se está convirtiendo en una parte esencial del manejo del CTCL.

H&O ¿Cómo se selecciona la terapia?

SH Inicialmente, la selección de la terapia se basa en gran medida en el estadio de la enfermedad. La mayoría de los pacientes tendrán su enfermedad controlada a largo plazo, normalmente con terapias secuenciales.

La enfermedad sólo cutánea puede manejarse bien con una terapia dirigida a la piel, con o sin un agente sistémico más suave. Hay muchas terapias disponibles, y hay pocos datos para guiar una secuencia preferida. Sin embargo, los pacientes suelen comenzar el tratamiento con la terapia más segura o menos tóxica que tenga posibilidades de controlar la enfermedad. En los pacientes con la enfermedad en un estadio más temprano o menos sintomático, el tratamiento seleccionado no siempre es la opción más potente. Con frecuencia, en estos pacientes, el objetivo es proporcionar un control de la enfermedad a largo plazo al tiempo que se minimizan los efectos secundarios graves y se evitan las toxicidades acumulativas. Ejemplos de esta estrategia son los pacientes con enfermedad cutánea en fase inicial que reciben fototerapia, como ultravioleta B de banda estrecha; o los pacientes con síndrome de Sézary de baja carga que reciben fotoféresis extracorpórea. Con ambos tratamientos puede necesitarse más tiempo para ver una respuesta, pero pueden administrarse con seguridad, a menudo durante años, sin toxicidad acumulada. Por supuesto, en el caso de los pacientes con una enfermedad muy sintomática o de progresión más rápida, un enfoque «lento» puede no ser adecuado. Los planes de tratamiento deben ser individualizados y reevaluados con frecuencia.

Los pacientes con enfermedad significativa más allá de la piel requieren tratamiento sistémico, a menudo junto con la terapia dirigida a la piel. En nuestro centro, la terapia sistémica de primera línea, cuando es apropiada, suele consistir en agentes más suaves, como retinoides orales o metotrexato oral en dosis bajas. Muchos centros utilizan el interferón para los pacientes con enfermedad temprana. Para los pacientes con una mayor carga de enfermedad, los inhibidores de HDAC, como romidepsina (Istodax, Celgene), pueden tener un tiempo de respuesta más rápido.

Nuevos datos de terapias con alta eficacia, como mogamulizumab-kpkc (Poteligeo, Kyowa Kirin) y brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics) apoyan la importancia de añadir estos agentes a la atención rutinaria. Estas terapias se estudiaron inicialmente en el ámbito de las recaídas múltiples, pero algunas se están utilizando ahora en una fase más temprana del tratamiento gracias a la demostración de altas tasas de respuesta en estudios aleatorios que las comparan con otros medicamentos estándar. Tendemos a reservar las quimioterapias citotóxicas más tradicionales para las últimas líneas de tratamiento porque estos agentes no son necesariamente más eficaces que otras terapias y pueden provocar una inmunosupresión más significativa.

H&O ¿Qué tipo de fármaco es mogamulizumab?

SH Mogamulizumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige al receptor de quimioquinas tipo 4 (CCR4), con una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mejorada como mecanismo de acción principal. El mogamulizumab se administra en forma de infusión intravenosa con periodicidad semanal al principio, y después cada dos semanas. Se estudió por primera vez en Japón en pacientes con linfoma asociado al virus de la leucemia/linfoma de células T humanas de tipo 1 (HTLV-1). El CCR4 se expresa en gran medida en muchas células T, y la mayoría de los pacientes con micosis fungoide o síndrome de Sézary son CCR4 positivos. En los primeros estudios, mogamulizumab parecía activo en pacientes con estas enfermedades, con tasas de respuesta especialmente altas en pacientes con síndrome de Sézary.

H&O ¿Qué muestran los datos de la fase 3?

Los resultados de estos primeros estudios condujeron al gran ensayo aleatorizado de fase 3 MAVORIC (Mogamulizumab Anticuerpo Anti-CCR4 Versus Comparator in CTCL). En este estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a mogamulizumab (n=186) o al inhibidor oral de la HDAC vorinostat (Zolinza, Merck; n=186). Los pacientes elegibles tenían micosis fungoide o síndrome de Sézary previamente tratados. Los pacientes fueron excluidos si tenían una transformación de células grandes de la micosis fungoide. El criterio de valoración principal fue la supervivencia sin progresión. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la tasa de respuesta global, la duración de la respuesta, la seguridad, la mejora de la calidad de vida y la respuesta por compartimentos (la piel, la sangre, los ganglios linfáticos y las vísceras).

La supervivencia sin progresión fue más del doble con mogamulizumab frente a vorinostat, con 7,7 meses frente a 3,1 meses (cociente de riesgos instantáneos, 0,53; IC del 95%, 0,41-0,69; log-rank estratificado P<.0001). La tasa de respuesta global fue del 28% para mogamulizumab frente al 5% para vorinostat, una diferencia significativa. Mogamulizumab fue especialmente eficaz en pacientes con síndrome de Sézary, con una tasa de respuesta del 37% (frente al 2% con vorinostat). En los pacientes con micosis fungoide, las tasas de respuesta fueron del 21% para mogamulizumab frente al 7% de vorinostat.

Vorinostat fue aprobado en 2006. Un estudio de fase 2 realizado por Duvic y sus colegas mostró una tasa de respuesta del 24,2% en la población por intención de tratar. En un ensayo posterior de fase 2b realizado por Olsen y colaboradores, la tasa de respuesta global fue del 29,7%. Sorprendentemente, la tasa de respuesta de vorinostat en el ensayo MAVORIC fue sólo del 5%. Esta discrepancia se explica en parte por el uso más estricto de una respuesta global (evaluando todos los compartimentos) en el ensayo MAVORIC en comparación con una evaluación primaria de la piel en el estudio pivotal de fase 2 de vorinostat. Al examinar únicamente el compartimento cutáneo, la tasa de respuesta fue del 42% para mogamulizumab frente al 16% para vorinostat. Se observaron respuestas en la sangre en el 67% del brazo de mogamulizumab frente al 18% del brazo de vorinostat. La tasa de respuesta en los ganglios linfáticos fue del 15% frente al 4%. En ambos grupos de tratamiento, la tasa de respuesta en las vísceras fue del 0%.

El estudio también evaluó la calidad de vida. Los síntomas, la función y la calidad de vida general mejoraron con mogamulizumab frente a vorinostat en todos los puntos del estudio. Los pacientes con los niveles más altos de carga de síntomas y deterioro funcional experimentaron el mayor beneficio de calidad de vida con mogamulizumab.

H&O ¿Cuál es la importancia de tener una supervivencia libre de progresión como criterio de valoración en el CTCL?

SH Entre los principales problemas de los pacientes con CTCL se encuentran las cargas de síntomas diarias de la enfermedad de la piel. La mejora de la calidad de vida suele basarse en la respuesta del linfoma al tratamiento. Cuanto más eficaz sea el tratamiento, más tiempo podrán controlarse los síntomas. Sin embargo, entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, los objetivos de la terapia pueden centrarse más en minimizar el riesgo de progresión o muerte. En ambos casos -suponiendo que los efectos secundarios del tratamiento sean manejables- es probable que una mayor supervivencia sin progresión se correlacione con un mayor beneficio clínico.

Hasta la fecha, ninguna terapia en el CTCL ha mostrado un beneficio en la supervivencia global, aunque hay pocos ensayos aleatorios completados para evaluar este criterio de valoración. Además, los pacientes suelen ser tratados con una terapia secuencial, por lo que, a menos que un tratamiento sea curativo, puede ser difícil identificar cómo una terapia influye de forma independiente en la supervivencia global. Sin embargo, el ensayo MAVORIC demostró que mogamulizumab aumentaba la supervivencia libre de progresión con una tasa de respuesta razonable, al tiempo que mejoraba la calidad de vida. Por tanto, mogamulizumab mejoró la sensación de los pacientes y proporcionó un control de la enfermedad a más largo plazo.

H&O ¿Cuáles son las toxicidades asociadas a mogamulizumab?

SH En el ensayo MAVORIC, se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 o 4 de cualquier causa en una tasa del 41% en ambos grupos de tratamiento. En general, mogamulizumab fue relativamente bien tolerado. El sarpullido, un efecto secundario conocido, se produjo en el 35% de los pacientes. La erupción de grado 3 o 4 se produjo en el 5%. La mayoría de las erupciones se resolvieron tras el tratamiento con corticosteroides. Puede resultar difícil distinguir si la erupción es un síntoma de la enfermedad o un efecto adverso relacionado con el tratamiento. A veces es posible hacer ese juicio clínicamente, pero puede ser necesaria una biopsia.

Las tasas de infección del tracto respiratorio superior de cualquier grado fueron del 22% con mogamulizumab frente al 16% con vorinostat. Las infecciones cutáneas se produjeron en el 19% frente al 13%, respectivamente. En el 33% de los pacientes tratados con mogamulizumab se notificaron reacciones de todo tipo relacionadas con la infusión, que se observan con otros anticuerpos.

Un estudio realizado en Japón identificó un posible problema de seguridad entre los pacientes tratados con mogamulizumab para el linfoma leucémico de células T del adulto (LTA) que luego procedieron a un trasplante alogénico de células madre. Un análisis retrospectivo sugirió que los pacientes que se sometieron a un trasplante en los dos meses siguientes a la última inyección de mogamulizumab presentaban mayores tasas de enfermedad de injerto contra huésped de alto grado. En el estudio MAVORIC, pocos pacientes con CTCL acudieron al trasplante, por lo que no hubo datos para apoyar o refutar la observación observada entre los pacientes con ATL en Japón. Sin embargo, los clínicos deben ser conscientes de este riesgo cuando el curso de manejo implica el tratamiento con mogamulizumab seguido directa o inmediatamente por un trasplante alogénico.

H&O ¿Cuáles son sus conclusiones del ensayo MAVORIC?

Según el ensayo MAVORIC, mogamulizumab es una nueva terapia importante y muy necesaria para el CTCL. La eficacia más potente de mogamulizumab puede estar en el compartimento sanguíneo, y las mayores tasas de respuesta se observan en pacientes con síndrome de Sézary. La fuerte actividad en la sangre plantea la posibilidad de que, además de usarse como agente único, el mogamulizumab pueda usarse en combinación con terapias dirigidas a la piel u otros tratamientos que puedan sinergizar con un anticuerpo monoclonal.

Divulgación

El Dr. Horwitz ha recibido honorarios por consultoría y financiación para investigación de ADC Therapeutics, Kyowa Hakka Kirin, Millennium/Takeda y Seattle Genetics. Es consultor de Corvus, Innate, miRagen y Portola. Ha recibido financiación para investigación de Celgene Corporation y Verastem.

Las lecturas sugeridas

Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sézary syndrome: validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal. J Clin Oncol. 2010;28(31):4730-4739.

Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood. 2007;109(1):31-39.

Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al; MAVORIC Investigators. Mogamulizumab versus vorinostat en linfoma cutáneo de células T previamente tratado (MAVORIC): un ensayo internacional, abierto, aleatorizado y controlado de fase 3. Lancet Oncol. 2018;19(9):1192-1204.

Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Ensayo multicéntrico de fase IIb de vorinostat en pacientes con linfoma cutáneo de células T persistente, progresivo o refractario al tratamiento. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109-3115.

Porcu P, Hudgens S, Quaglino P, et al. Calidad de vida en sujetos con linfoma cutáneo de células T tratados con el anticuerpo monoclonal anti-CCR4 mogamulizumab versus vorinostat: resultados del ensayo de fase 3 MAVORIC . J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl).

Prince HM, Gautam A, Kim YH. Brentuximab vedotin: dirigirse a CD30 como estándar en CTCL. Oncotarget. 2018;9(15):11887-11888.

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