Una terapia combinada con mio-inositol y D-chiro-inositol mejora los parámetros endocrinos y la resistencia a la insulina en mujeres jóvenes con sobrepeso con SOP

Resumen

Introducción. Evaluamos los efectos de una terapia que combina mio-inositol (MI) y D-chiro-inositol (DCI) en mujeres jóvenes con sobrepeso afectadas por el síndrome de ovario poliquístico (SOP), caracterizado por oligo o anovulación e hiperandrogenismo, correlacionado con resistencia a la insulina. Métodos. Reclutamos a 46 pacientes afectadas por el SOP y, de forma aleatoria, las asignamos a dos grupos, A y B, tratados, respectivamente, con la asociación de IM más ICD, en una proporción de 40 : 1, o con placebo (ácido fólico) durante seis meses. Así, analizamos la FSH, la LH, el 17-beta-Estradiol, la globulina fijadora de hormonas sexuales, la androstenediona, la testosterona libre, el sulfato de dehidroepiandrosterona, el índice HOMA y la glucosa e insulina en ayunas, antes y después del tratamiento. Resultados. Registramos una reducción estadísticamente significativa de la LH, la testosterona libre, la insulina en ayunas y el índice HOMA sólo en el grupo tratado con la terapia combinada de IM más ICD; en los mismos pacientes, observamos un aumento estadísticamente significativo de los niveles de 17-beta-Estradiol. Conclusiones. La terapia combinada de IM más ICD es eficaz para mejorar los parámetros endocrinos y metabólicos en mujeres jóvenes obesas afectadas por el SOP.

1. Introducción

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un síndrome heterogéneo, que afecta a un número creciente de mujeres en edad reproductiva, diagnosticado en base a tres factores diferentes: oligo o anovulación, hiperandrogenismo clínico/bioquímico y ovario poliquístico, con la presencia en la ecografía de ≥12 folículos en cada ovario que miden mm de diámetro y/o un volumen ovárico aumentado (>10 mL) . El SOP afectaba a pacientes que presentaban irregularidad menstrual, seguida en muchos casos de infertilidad y trastornos del estado de ánimo, como ansiedad y depresión . Aunque la patogénesis del SOP sigue sin estar clara, la resistencia a la insulina (RI) y la consiguiente hiperinsulinemia se consideran factores desencadenantes primarios, tanto en las mujeres obesas como en las delgadas con este síndrome . De hecho, la hiperinsulinemia inducida por la RI se produce en aproximadamente el 80% de las mujeres obesas con SOP, al igual que en el 30-40% de las mujeres delgadas con SOP , lo que sugiere que la RI es independiente pero también exacerbada por la obesidad; esta última se considera un factor potenciador que se correlaciona positivamente con el síndrome multifactorial . Se planteó la hipótesis de que en las pacientes con SOP la alteración de la señalización de la insulina puede generar la RI, que a su vez provoca una esteroidogénesis ovárica anormal, por lo que se han propuesto varios compuestos sensibilizadores de la insulina como posible tratamiento seguro y eficaz a largo plazo del SOP. Entre estos fármacos, la metformina resultó ser el más utilizado y estudiado, aunque esta molécula se asocia predominantemente con molestias gastrointestinales consistentes en hinchazón, náuseas y diarrea . Se han obtenido resultados interesantes y prometedores centrados en dos estereoisómeros del inositol, como el mio-inositol (MI) y el D-chiro-inositol (DCI), que actúan como mediadores de la insulina . Como segundos mensajeros de la insulina, estas dos moléculas están implicadas en el aumento de la sensibilidad a la insulina de diferentes tejidos para mejorar las funciones metabólicas y ovulatorias . En particular, a bajas dosis, el DCI restablece la sensibilidad normal a la insulina en los tejidos objetivo típicos de la insulina, reduciendo la insulina y los andrógenos circulantes e induciendo una mejora en la frecuencia de la ovulación. Por el contrario, el IM ejerce sus efectos beneficiosos principalmente a nivel del ovario, donde está muy concentrado, mejorando el patrón de insulina y actuando también directamente sobre una serie de funciones ováricas, incluida la esteroidogénesis . Algunos autores postularon que las mujeres afectadas por el SOP, con IR, presentaban en el ovario un desequilibrio en la relación MI/DCI, resultando en una sobreproducción de ICD y a su vez en una deficiencia de MI, lo que explicaría la excesiva biosíntesis de andrógenos. Otros autores , en cambio, propusieron que el aumento de los niveles de andrógenos en las pacientes con SOP podría estar relacionado con una disminución del IM/DCI. En un estudio reciente, Facchinetti et al. descubrieron que la relación fisiológica MI/DCI era de 40 : 1 y, basándose en este hallazgo, así como en el comportamiento específico de ambos estereoisómeros, investigamos los efectos de una terapia que combina MI más DCI en la proporción de 40 : 1, frente a placebo, con el fin de mejorar algunos resultados clínicos en mujeres jóvenes con sobrepeso con SOP.

2. Métodos

2.1. Pacientes y diseño del estudio

En este ensayo controlado aleatorio se inscribieron 46 mujeres obesas con que estaban afectadas por el SOP según los criterios de Rotterdam . Todas las mujeres se inscribieron en el Departamento de Medicina Clínica y Experimental de la Universidad de Pisa. Las pacientes con diabetes, fumadoras y consumidoras de alcohol fueron excluidas del estudio. Después de que todas las pacientes suscribieran su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio, fueron asignadas aleatoriamente a dos grupos, A y B. Al inicio del estudio, las pacientes de los grupos A y B no presentaban diferencias significativas. En el grupo A, 21 mujeres recibieron el tratamiento combinado de IM más ICD en una proporción de 40 : 1 (la proporción fisiológica de los dos isómeros en el organismo) en cápsulas de gelatina blanda que contenían 550 mg de MI, 13,8 mg de DCI y 200 μg de ácido fólico (INOFOLIC® COMBI, LO.LI.PHARMA) dos veces al día. El grupo B, con 25 mujeres, recibió la misma cantidad de ácido fólico (200 μg) como placebo dos veces al día. Los tratamientos se realizaron durante seis meses. Al inicio del estudio, todas las pacientes estaban en la fase folicular del ciclo menstrual.

2.2. Mediciones del estudio

En todas las pacientes se evaluaron los niveles de FSH, LH, 17-beta-Estradiol (E), Globulina Fijadora de Hormonas Sexuales (SHBG), androstenediona, testosterona libre y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) al inicio del estudio y después de los seis meses de tratamiento con la asociación de MI más DCI o con placebo. Los niveles séricos de FSH y LH se detectaron mediante un ensayo inmunoenzimático (Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Los niveles de estradiol se midieron por inmunoensayo competitivo (Access Immunoassay System, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Los niveles de SHBG se detectaron por inmunoensayo (Access Immunoassay System, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Los niveles séricos de androstenediona se midieron mediante un ensayo inmunoenzimático convencional (Access Immunoassay System, androstenedione, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Los niveles séricos de testosterona libre se midieron mediante un ensayo inmunoenzimático (Access Immunoassay System, free testosterone, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). La DHEAS se midió mediante inmunoensayo convencional (Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). La resistencia a la insulina se midió mediante el Homeostasis Model Assessment (HOMA), además de determinar la glucosa y la insulina en ayunas con los mismos plazos y modalidades. Las muestras de sangre, tomadas al inicio y después del periodo de tratamiento de seis meses en condiciones similares, se separaron por centrifugación a 2000 ×g durante 15 minutos a 4°C, y el suero obtenido se almacenó a -20°C en la hora siguiente a su recogida. Antes del análisis, todas las muestras de suero se descongelaron y se mezclaron por completo.

2.3. Análisis estadístico

Los datos reportados indican valores medios ± desviación estándar (SD). Se utilizó la prueba pareada para identificar las diferencias entre las variables al inicio y después de seis meses de tratamiento con IM más ICD o con placebo, respectivamente. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas al valor <0,05.

3. Resultados y discusión

El objetivo de este estudio fue investigar si la terapia que combina MI y DCI en la proporción de 40 : 1 podría mejorar el perfil endocrino y la resistencia a la insulina de las mujeres obesas con diagnóstico de SOP. Para abordar esta cuestión, 46 pacientes jóvenes obesas afectadas por este síndrome, cuyas características se resumen en la Tabla 1, fueron incluidas aleatoriamente en dos grupos y luego tratadas con IM más ICD en la proporción de 40 : 1 con o placebo durante seis meses. La resistencia a la insulina, evaluada como índice HOMA, insulina en ayunas y glucosa en ayunas, y también los parámetros hormonales se determinaron al inicio y después de la terapia de seis meses. Como se muestra en la Tabla 2, observamos que, con respecto a los valores basales, sólo la terapia combinada de IM más ICD reequilibró significativamente los perfiles endocrinos y metabólicos de estas pacientes, mejorando su resistencia a la insulina y la función ovulatoria, como se registró con éxito mediante ecografía. De hecho, los niveles de LH y de testosterona libre disminuyeron tras el tratamiento combinado, regulando a la baja el hiperandrogenismo, e incluso el índice HOMA y la insulina en ayunas, marcadores de resistencia a la insulina, se redujeron significativamente. Por otro lado, la E y la SHBG aumentaron significativamente, mostrando el restablecimiento de la capacidad de ovulación. No se registraron cambios relevantes en estas hormonas sexuales en el grupo B, tratado con placebo, y no se observaron modificaciones significativas tras el tratamiento en ambos grupos A y B en lo que respecta al IMC, la FSH, la androstenediona, la DHEAS y la glucosa en ayunas. Es importante destacar que no se registró ningún efecto secundario relevante durante la terapia combinada con IM más ICD. En general, estos resultados demostraron la importancia clínica de una terapia combinada de IM más ICD para corregir los aspectos metabólicos y reproductivos del SOP y coinciden en gran medida con las cuestiones debatidas en las dos conferencias internacionales de consenso sobre IM, ICD y su relación con el SOP. El SOP es un síndrome cuya patogénesis sigue siendo poco clara, aunque se ha demostrado que hay varios factores etiológicos implicados. Existen evidencias convincentes de que la resistencia a la insulina y/o la hiperinsulinemia compensatoria desempeñan un papel fundamental en este síndrome; de hecho, contribuyen estrechamente tanto de forma directa (aumentando la producción ovárica de andrógenos) como indirecta (modulando la síntesis hepática de SHBG) al desarrollo del hiperandrogenismo, una de las principales características de las pacientes afectadas por el SOP, especialmente en el caso de las mujeres con sobrepeso. Sin embargo, los hallazgos de la literatura han demostrado de forma consistente que una deficiencia en la disponibilidad tisular y/o en el uso de MI y/o DCI en mujeres diagnosticadas de SOP podría concurrir a la IR típica de este síndrome . Se ha demostrado que los dos estereoisómeros de inositol, MI y DCI, que actúan como sensibilizadores de la insulina, influyen positivamente en el historial clínico de las pacientes con SOP, mejorando su perfil endocrino y metabólico, tanto solos como en combinación. El ICD por sí solo, en dosis bajas, puede restablecer la sensibilidad normal a la insulina en los tejidos diana típicos de la insulina, induciendo un aumento de la frecuencia de la ovulación que podría atribuirse a la mejora general de la sensibilidad a la insulina y a la reducción de la insulina y los andrógenos circulantes. Por el contrario, el IM ejerce sus efectos beneficiosos principalmente a nivel del ovario, tanto mejorando el patrón de insulina como actuando directamente sobre una serie de funciones ováricas, incluyendo la esteroidogénesis . La capacidad de ambos estereoisómeros del inositol para regular el metabolismo de la glucosa de manera diferente (el ICD promueve la síntesis de glucógeno, mientras que el IM puede favorecer la ingesta de glucosa por parte de las células) se refleja en su diferente concentración en los tejidos: mientras que el ICD está muy concentrado en los tejidos de almacenamiento de glucógeno (hígado, músculos y grasa), el IM es más abundante en aquellos tejidos que necesitan una gran cantidad de glucosa, como el cerebro, el corazón o el ovario . A partir de este conocimiento, una terapia combinada con MI más DCI en su proporción plasmática fisiológica (MI/DCI 40 : 1) parece ser el enfoque clínico más apropiado para integrar los efectos positivos ejercidos por ambos estereoisómeros de inositol.

4. Conclusions

The data reported are encouraging and they offer therapeutic options to the first-line treatments in PCOS women with moderate or severe hyperandrogenism and/or menstrual abnormalities, which are represented by metformin as well as by oral contraceptives. Estos compuestos suprimen eficazmente la liberación de LH y la consiguiente producción de andrógenos del ovario; Además, aumentan la síntesis de proteínas fijadoras de hormonas sexuales, disminuyendo los niveles de andrógenos libres circulantes. Desgraciadamente, si la paciente pretende restaurar la ovulación para concebir, los anticonceptivos no son la estrategia clínica a seguir. Además, el uso prolongado de anticonceptivos puede aumentar los niveles de homocisteína después de seis meses de tratamiento, así como el riesgo de tromboembolismo venoso. Por lo que respecta a la metformina, se han evidenciado varios efectos gastrointestinales secundarios (diarrea, náuseas, vómitos y distensión abdominal) y complicaciones metabólicas tras un tratamiento prolongado . Por todo ello, aunque se necesitan más estudios sobre un mayor número de pacientes y con mayor significación estadística para confirmar estos sorprendentes resultados post-tratamiento, el uso combinado seguro de los estereoisómeros de inositol debería ser en gran medida adecuado y podría representar un enfoque clínico válido en el manejo del SOP.

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Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests regarding the publication of this paper.