Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca y Pruebas de Reflejos Cardiovasculares para la Evaluación de las Funciones Autonómicas en la Preeclampsia
Resumen
Las alteraciones en el control cardiovascular autónomo han sido implicadas para jugar un papel etiológico importante en la preeclampsia. El presente estudio fue diseñado para evaluar las funciones autonómicas en mujeres embarazadas preeclámpticas y comparar los valores con embarazadas normotensas y controles sanos no embarazados. La evaluación de las funciones autonómicas se realizó mediante pruebas de reflejos cardiovasculares y mediante el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC). Las pruebas de reflejos cardiovasculares incluyeron la prueba de respiración profunda (DBT) y la prueba de estar de pie (LST). La VFC se analizó tanto en el dominio del tiempo como en el de la frecuencia para cuantificar el tono del sistema nervioso autónomo en el corazón. Las medidas en el dominio del tiempo incluyeron la desviación estándar de los intervalos R-R normales (SDNN) y la raíz cuadrada de las diferencias medias al cuadrado de los intervalos R-R sucesivos (RMSSD). En el dominio de la frecuencia se midió la potencia total (TP), la potencia de alta frecuencia (HF), la potencia de baja frecuencia (LF) y la relación LF/HF. Las pruebas de reflejos cardiovasculares mostraron un déficit parasimpático significativo en las mujeres preeclámpticas. Entre los parámetros de la VFC, el grupo preeclámptico tenía valores más bajos de SDNN, RMSSD, TP, HF y LF (ms2) y un valor más alto de LF en unidades normalizadas junto con una relación LF/HF elevada en comparación con los controles de embarazadas y no embarazadas normotensas. Además, las embarazadas normotensas tenían valores más bajos de SDNN, TP y componente LF tanto en potencia absoluta como en unidades normalizadas en comparación con las mujeres no embarazadas. Los resultados confirman que el embarazo normal está asociado a alteraciones autonómicas que se exageran en el estado de preeclampsia.
1. Introducción
La preeclampsia, un síndrome que afecta a entre el 5% y el 7% de los embarazos, se caracteriza por la aparición de una nueva hipertensión y proteinuria que se desarrolla después de las 20 semanas de gestación en una mujer previamente normotensa y no proteinúrica . Es una causa importante de morbilidad y mortalidad materna y fetal. Desgraciadamente, la fisiopatología precisa de este trastorno multifacético sigue siendo difícil de determinar. Estudios anteriores han demostrado que una función autonómica alterada puede desempeñar un papel fundamental en el desarrollo de la preeclampsia. Aunque se han utilizado diferentes métodos para evaluar el control cardiovascular autónomo en la preeclampsia, los datos disponibles son escasos y proporcionan información contradictoria sobre el estado de las funciones autónomas en el embarazo preeclámptico . Algunos estudios han mostrado evidencias de un papel de la disfunción autonómica en la preeclampsia , pero el estudio de Eneroth y Storck no demostró ninguna diferencia significativa entre las mujeres preeclámpticas y las embarazadas normotensas respecto a los parámetros del dominio de la frecuencia de la VFC. Además, el papel de las dos divisiones del sistema nervioso autónomo en la preeclampsia sigue siendo controvertido, ya que un estudio encontró un aumento de la actividad simpática en la preeclampsia, mientras que otra investigación la describió como un estado de hiperactividad simpática con una disminución del control parasimpático de la frecuencia cardíaca. La evaluación de las funciones autonómicas cardíacas puede realizarse mediante la combinación de pruebas de reflejos cardiovasculares y la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC). Ambas pruebas son cuantitativas, reproducibles, no invasivas y seguras, con un riesgo mínimo para la madre y el feto. La VFC es una medida del tono autonómico cardíaco y las pruebas de reflejo cardiovascular miden los cambios reflejos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial en respuesta a estímulos estandarizados y, por tanto, evalúan la reactividad cardiovascular al estrés. La combinación de pruebas de VFC y de reflejos cardiovasculares puede proporcionar una evaluación amplia y completa de las funciones autonómicas cardíacas. Sin embargo, hasta donde sabemos, no se ha realizado ningún estudio previo que utilice la combinación de la VFC y las pruebas de reflejos cardiovasculares para evaluar las funciones autonómicas en la preeclampsia. Por lo tanto, la presente investigación se diseñó para dilucidar el alcance y el patrón de la disfunción autonómica en la preeclampsia utilizando tanto la VFC como las pruebas convencionales de reflejos cardiovasculares y para comparar estos índices cardiovasculares con los de las mujeres embarazadas y no embarazadas normales. En las pruebas de reflejos cardiovasculares, evaluamos la función cardiovagal midiendo la respuesta de la frecuencia cardíaca a la respiración profunda y a la bipedestación, mientras que la respuesta de la presión arterial a la bipedestación se midió como índice de la función adrenérgica . Los resultados del presente estudio pueden conducir a una mejor comprensión de la regulación cardiovascular en la preeclampsia y posiblemente determinar si las pruebas autonómicas podrían ser útiles para distinguir entre el embarazo normal y el hipertensivo y si podrían ser de relevancia en la identificación temprana de pacientes con un mayor riesgo de preeclampsia para que se pueda proporcionar el mejor cuidado prenatal tanto para la madre como para su bebé.
2. Métodos
2.1. Sujetos
Las participantes en el estudio fueron 120 mujeres: 40 mujeres con preeclampsia, 40 mujeres embarazadas normotensas que coincidían con las mujeres preeclámpticas en cuanto a la edad, el período de gestación y el índice de masa corporal, y 40 mujeres sanas no embarazadas de edad similar. La preeclampsia se definió como la aparición de hipertensión (presión arterial sistólica ≥140 mm Hg o presión arterial diastólica ≥ 90 mm Hg) después de 20 semanas de gestación en una mujer que es normotensa antes, y proteinuria (presencia de 300 mg o más de proteínas en una muestra de orina de 24 h o ≥ 2+ en la varilla de medición) . Los criterios de exclusión fueron el embarazo múltiple, la diabetes mellitus, la hipertensión crónica, la enfermedad hepática, el trastorno tiroideo, la enfermedad autoinmune, la enfermedad renal y las afecciones inflamatorias. Todas las mujeres embarazadas fueron reclutadas en la clínica prenatal del Departamento de Obstetricia y Ginecología, VMMC & Hospital Safdarjung y los controles sanos no embarazados fueron seleccionados al azar entre el personal del hospital. Las pruebas de función autonómica cardíaca se llevaron a cabo en el Departamento de Fisiología, VMMC & Safdarjung Hospital, Nueva Delhi, India.
2.2. Diseño del estudio
El estudio recibió la autorización ética del Comité Ético Institucional de VMMC y del Hospital Safdarjung, Nueva Delhi, India. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para su participación en el estudio. El día de las pruebas, se obtuvo una historia clínica detallada junto con variables demográficas y antropométricas. Las pruebas de función autonómica cardíaca incluían pruebas de reflejos cardiovasculares y análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca. Las pruebas se realizaron por la mañana después de 10 minutos de reposo en posición supina en una habitación tranquila con una temperatura ambiente de 22°C a 24°C. Se indicó a los sujetos que evitaran el té o la cafeína 12 horas antes de la prueba y se les pidió que se presentaran en el laboratorio al menos 2 horas después de un desayuno ligero. Antes de la grabación, se midió la presión arterial en reposo y la frecuencia cardíaca en la posición supina cómoda.
2.2.1. Variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC)
Los parámetros de VFC se obtuvieron a partir de registros de electrocardiograma (ECG) de 5 minutos en configuración de derivación II en posición supina utilizando el sistema de adquisición de datos Powerlab, AD Instruments. Se pidió a los sujetos que se relajaran, respiraran normalmente y se abstuvieran de moverse, hablar o dormir durante el procedimiento. Las medidas del dominio del tiempo incluyeron la SDNN y la RMSSD, ambas expresadas en milisegundos (ms). Los índices de VFC en el dominio de la frecuencia se calcularon mediante la transformación rápida de Fourier e incluyeron la potencia de muy baja frecuencia (VLF), la potencia de baja frecuencia (LF) (0,04-0,15 Hz), la potencia de alta frecuencia (HF) (0,15-0,4Hz) y la potencia total (TP). La medición de TP, VLF, LF y HF se realizó en unidades absolutas expresadas en ms2. Sin embargo, la LF y la HF también se midieron en unidades normalizadas (nu), que representan el valor relativo de cada componente de potencia en proporción a la potencia total menos el componente VLF. La normalización reduce el efecto de los cambios en la potencia total sobre los valores de los componentes LF y HF y representa el comportamiento equilibrado de dos divisiones de la inervación autonómica . También se calculó la relación entre la potencia LF y HF como medida del equilibrio simpaticovagal. La SDNN es una medida de la actividad combinada simpática y parasimpática, y la RMSSD representa la actividad parasimpática. En el dominio de la frecuencia, la potencia LF indica una mezcla de acción de los componentes simpáticos y parasimpáticos sobre la frecuencia cardíaca con un predominio de los simpáticos, mientras que la potencia HF refleja la modulación parasimpática de la frecuencia cardíaca .
2.2.2. Pruebas de reflejos autonómicos cardiovasculares
Las pruebas de reflejos cardiovasculares incluyeron la prueba de respiración profunda y la prueba de estar tumbado o de pie. La respuesta de la frecuencia cardíaca a la respiración profunda (frecuencia cardíaca delta y relación espiración: inspiración) y a la bipedestación (relación 30:15) refleja la modulación parasimpática, mientras que la respuesta de la presión arterial sistólica a la bipedestación se utilizó como medida de la función simpática. Durante las pruebas, se obtuvo un ECG en la derivación II, además de trazados respiratorios estetográficos en el Fiógrafo de estudiante, para la monitorización de la frecuencia cardíaca y la respiración, respectivamente, y la monitorización automatizada de la presión arterial (PA) se realizó con un dispositivo Omron. El procedimiento breve de las pruebas reflejas es el siguiente.
Test de respiración profunda (DBT): el paciente se sentó tranquilamente y se le indicó que respirara suave, lenta y profundamente a 6 respiraciones/min. (5 segundos de inspiración y 5 segundos de espiración), un ritmo que produce la máxima variación de la frecuencia cardíaca. La frecuencia cardíaca se midió a partir del ECG. La frecuencia cardíaca delta fue la diferencia entre la frecuencia cardíaca máxima y la mínima durante la inspiración y la espiración, promediada durante 6 ciclos. La relación E: I fue la relación entre el intervalo R-R más largo durante la espiración y el intervalo R-R más corto durante la inspiración, promediada durante 6 ciclos.
Test de bipedestación (LST): se registraron las respuestas de la frecuencia cardíaca y la PA a la bipedestación. Se indicó al sujeto que se pusiera de pie en un plazo de 3 s y se registraron la PA y la frecuencia cardíaca al inicio y a los 0,5, 1, 2 y 4 minutos después de ponerse de pie. La relación 30:15 se calculó como la relación entre el intervalo R-R más largo en o alrededor del 30º latido y el intervalo R-R más corto en o alrededor del 15º latido. Se registró la diferencia entre la presión arterial sistólica (PAS) en reposo y la PAS más baja después de estar de pie.
2.3. Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS para Windows, versión 17.0. Las variables continuas se presentan como media ± DE, y las variables categóricas se presentan como números absolutos y porcentaje. Se comprobó la normalidad de los datos antes del análisis estadístico mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las variables continuas con distribución normal se compararon mediante ANOVA. Si el valor de F era significativo y la varianza era homogénea, se utilizó la prueba de comparación múltiple de Tukey para evaluar las diferencias entre los grupos individuales; de lo contrario, se utilizó la prueba T2 de Tamhane. Se utilizó la prueba de Kruskal Wallis para aquellas variables que no tenían una distribución normal y las comparaciones posteriores se realizaron mediante la prueba U de Mann-Whitney. Las variables categóricas se analizaron mediante la prueba de chi cuadrado. Para todas las pruebas estadísticas, se tomó un valor p inferior a 0,05 para indicar una diferencia significativa.
3. Resultados
La tabla 1 muestra las características basales de los sujetos del estudio. Los tres grupos estaban bien emparejados con respecto a la edad. Además, el grupo de preeclámpticas no difirió significativamente de las embarazadas normotensas con respecto al período de gestación y al índice de masa corporal. Sin embargo, las mujeres con preeclampsia tenían un IMC significativamente mayor en comparación con las no embarazadas. Como era de esperar, los valores de la presión arterial sistólica y diastólica, así como la frecuencia cardíaca, fueron significativamente mayores en el grupo de preeclampsia en comparación con las mujeres embarazadas y no embarazadas normotensas.
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Values are expressed as mean ± standard deviation; n, number of subjects; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; p < 0.05 versus normal non pregnant females; < 0.05 versus normotensive pregnant females.
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Analysis of time domain parameters of HRV revealed a significantly less SDNN as well as RMSSD in preeclamptic group in comparison to normotensive pregnant and nonpregnant females. Furthermore, value of SDNN in normotensive pregnant females was significantly lower compared to nonpregnant group (Figure 1).
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Representative recordings of spectrum power of heart rate are depicted in Figure 2. El análisis espectral mostró valores significativamente más bajos de potencia total (TP), HF (ms2), LF (ms2) HF (nu), y valores más altos de LF nu y relación LF/HF en el grupo de preeclampsia en comparación con el grupo de embarazadas normotensas así como con el de no embarazadas. Además, las mujeres embarazadas normotensas mostraron valores significativamente menores de TP, LF (ms2) y LF (nu) en comparación con las mujeres no embarazadas (Figuras 3 y 4).
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Table 2 depicts the results of cardiovascular reflex tests in different groups. Cardiovagal control as measured by 30: 15 ratio during LST, delta heart rate, and E: I ratio during DBT was significantly reduced in preeclamptic women as compared to normotensive pregnant and nonpregnant groups. However, blood pressure response to standing, which is a measure of adrenergic function, was comparable in all three groups.
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Values are expressed as mean ± standard deviation; n, number of subjects; 30:15 ratio, immediate heart rate response to standing; p < 0.05 versus normal non pregnant females; < 0.05 versus normotensive pregnant females.
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4. Discussion
Although individual change in autonomic tone and cardiovascular reactivity has been reported in previous studies, to the best of our knowledge, this is the first study in preeclamptic women in which resting cardiac autonomic tone as well as cardiovascular reactivity to stress was evaluated by employing a combination of HRV and cardiovascular reflex tests. El presente estudio demostró un déficit parasimpático significativo, una hiperactividad simpática y un desequilibrio simpaticovagal en las mujeres preeclámpticas en comparación con las embarazadas normotensas y los controles no embarazados. El descenso parasimpático es evidente por los valores significativamente más bajos de RMSSD, HF (ms2) y HF (nu) en el grupo preeclámptico. El aumento de LF (nu) indica una mayor influencia simpática, mientras que una mayor relación LF/HF indica un desequilibrio simpático-ovagal, al que contribuyen el predominio simpático y la retirada vagal en las mujeres con preeclampsia. Los resultados de las pruebas de reflejos cardiovasculares demostraron una reducción del parasimpático con un control simpático comparable de la frecuencia cardíaca en las mujeres preeclámpticas en comparación con los otros dos grupos. Los tres grupos estaban bien emparejados en cuanto a la edad y no había diferencias de IMC y período de gestación entre los dos grupos de embarazadas, minimizando así los efectos de estos factores de confusión.
Nuestros hallazgos de la VFC son consistentes con algunos de los estudios anteriores sobre el campo . El estudio de Yang et al. demostró un valor más bajo de HF y una mayor relación LF/HF en las mujeres preeclámpticas en comparación con las embarazadas y no embarazadas normales . Por otro lado, hubo estudios que tuvieron hallazgos en contraste con nuestros resultados, como el de Eneroth y Storck, quienes observaron intervalos NN significativamente más largos pero valores comparables de los parámetros del dominio de la frecuencia de la VFC en pacientes con preeclampsia . Además, el estudio de Weber et al. demostró un aumento de la VFC y valores más altos de SDNN y RMSSD en mujeres con preeclampsia de inicio tardío pero no temprano en comparación con los controles sanos . Los autores sugieren una mejor adaptación mediada por el sistema nervioso autónomo en la preeclampsia de inicio tardío. Los resultados discrepantes de los dos estudios anteriores podrían atribuirse al tamaño relativamente pequeño de la muestra empleada en estos estudios. Además, Eneroth y Storck evaluaron la VFC mediante la monitorización del ECG Holter de 24 horas.
Las mujeres embarazadas normotensas de nuestro estudio demostraron valores significativamente más bajos de SDNN, TP, LF (nu) y LF (ms2) en comparación con las mujeres no embarazadas. La reducción de SDNN y TP significa una reducción de la VFC general y la baja LF apunta a una menor modulación simpática de la frecuencia cardíaca. Estos hallazgos coinciden con los resultados de Stein et al. y Ekholm et al. pero no con los de Greenwood et al. que informaron de un aumento del gasto simpático central en el embarazo normal. Los resultados divergentes podrían deberse a la variación en la metodología, ya que el estudio de Greenwood et al. midió la actividad nerviosa simpática muscular mediante microneurografía, mientras que nosotros hemos evaluado el tono simpático en reposo mediante el análisis de la VFC. En cuanto a las pruebas de reflejos cardiovasculares, nuestro estudio mostró una reducción significativa del parasimpático, pero ninguna diferencia en la modulación simpática de la frecuencia cardíaca en las mujeres preeclámpticas en comparación con los otros dos grupos. Por lo tanto, las pacientes preeclámpticas de nuestro estudio mostraron un tono vagal reducido y un impulso simpático aumentado en reposo y una respuesta parasimpática aún más embotada a los estímulos estresantes.
Como el componente neural es un determinante principal del tono del músculo liso vascular periférico, la hiperactividad simpática, como se observó en nuestro estudio, puede ser un factor importante que contribuye al desarrollo de la hipertensión y la hipoperfusión en la preeclampsia. Además de la hiperactividad simpática, la reducción del control cardíaco parasimpático también contribuye significativamente a la fisiopatología de la preeclampsia, ya que se ha informado de que las mujeres en edad reproductiva tienen una regulación parasimpática predominante que desempeña un papel crucial en el restablecimiento de la regulación relacionada con el embarazo, proporcionando protección a un embarazo saludable. Con la reducción de la inervación parasimpática, esta entrada protectora ya no existe y, además, un mayor impulso simpático aumenta el tono vasoconstrictor, induciendo así un aumento sostenido de la presión arterial. Sobre la base de los resultados del presente estudio no podemos comentar de forma concluyente la posible razón de la alteración autonómica en la preeclampsia, pero sólo podemos especular sobre la base de estudios anteriores. Una posible razón puede ser que, en la preeclampsia, la hipoxia intermitente asociada a la respiración disrítmica y la desincronización cardiopulmonar resultante, provoca la activación simpática, disminuyendo significativamente el equilibrio vagal . Otra hipótesis afirma que, en la preeclampsia, la continua excitación del centro simpático es resultado del agrandamiento del útero gestante.
Sea cual sea la razón de la disfunción autonómica, la preeclampsia puede estar asociada a graves consecuencias, aumentando la mortalidad y morbilidad tanto materna como fetal. Las mujeres preeclámpticas pueden estar predispuestas a padecer enfermedades cardiovasculares prematuras, y los niños de embarazos preeclámpticos pueden tener un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular, una cardiopatía coronaria y un síndrome metabólico en su vida posterior. Por lo tanto, es imperativo controlar eficazmente la preeclampsia. La evaluación no invasiva de las funciones autonómicas en la primera parte del embarazo podría ser de ayuda en la predicción, el diagnóstico oportuno y el manejo eficaz de la preeclampsia, reduciendo así los riesgos de efectos secundarios y daños en los órganos finales de estas pacientes.
El presente estudio tiene ciertas limitaciones que deben ser mencionadas. En primer lugar, no medimos las catecolaminas séricas ni otros métodos para evaluar la actividad autonómica. En segundo lugar, el análisis de la VFC en nuestro estudio se basa en un registro de ECG de 5 minutos. Aunque se trata de un registro de corta duración, es el recomendado por el Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Norteamericana de Estimulación y Electrofisiología. Además, las pruebas de VFC y de reflejos cardiovasculares utilizadas en nuestro estudio son medidas no invasivas, bien establecidas, validadas y sin riesgo del estado autonómico. Por último, no registramos la frecuencia respiratoria durante las mediciones de la VFC; sin embargo, antes del registro se instruyó a los sujetos para que respiraran con normalidad y, mientras se realizaba el registro, se controló la respiración mediante una inspección directa.
5. Conclusión
Los resultados de nuestro estudio demuestran una reducción de la modulación autonómica vagal y un aumento de la modulación autonómica simpática en la preeclampsia. Además, observamos una reducción de la VFC global en las embarazadas normotensas de nuestro estudio, indicando así que incluso el embarazo normal sin ninguna complicación se asocia con un impacto significativamente alterado en el control cardiovascular autónomo. Nuestro estudio refuerza la opinión de que la medición del tono autonómico en reposo mediante la VFC y la reactividad a los estímulos estresantes, mediante pruebas de reflejos cardiovasculares, puede ser relevante para el cribado temprano de la preeclampsia, así como para el seguimiento clínico de las pacientes que se sabe que tienen preeclampsia. Las pruebas de reflejos cardiovasculares y la VFC son medidas seguras y no invasivas de las funciones autonómicas y estas pruebas tienen suficiente sensibilidad para detectar incluso la disautonomía subclínica. Las pruebas de reflejos consumen mucho tiempo y requieren una considerable cooperación por parte de la paciente. Sin embargo, el análisis de la VFC es una herramienta de diagnóstico fiable y fácil de usar para la disfunción autonómica.