Estradiol

Estradiol is verantwoordelijk voor de regulering van de oestrische en menstruele vrouwelijke voortplantingscycli en voor de ontwikkeling en instandhouding van vrouwelijke secundaire geslachtskenmerken.3,4 Estradiol speelt een sleutelrol bij de rijping van kiemcellen en tal van andere, niet-genderspecifieke processen, waaronder groei, botmetabolisme, rijping van het zenuwstelsel en endotheelresponsiviteit. Oestrogenen zijn cruciaal voor de normale ontwikkeling en instandhouding van de borsten en de baarmoeder.5 Te hoge oestrogeenniveaus kunnen echter de celdeling bevorderen en kunnen het risico op borst- en baarmoederkanker en baarmoeder-endometriose verhogen.5

De drie belangrijkste natuurlijk voorkomende oestrogenen bij vrouwen zijn oestron (E1), oestradiol (E2) en oestriol (E3). E2 is het belangrijkste oestrogeen tijdens de reproductieve jaren, zowel in termen van absolute serumspiegels als in termen van oestrogene activiteit.3 Tijdens de menopauze daalt de E2-productie drastisch, waardoor oestron het belangrijkste circulerende oestrogeen blijft. Estriol is het belangrijkste zwangerschapsoestrogeen, maar speelt geen rol van betekenis bij niet-zwangere vrouwen of mannen.3 De concentratie van E2 bij mannen is veel lager dan bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Alle oestrogenen worden door het enzym aromatase gesynthetiseerd uit androgene precursoren.3,5 Aromatase zet de androgene substraten androsteendion, testosteron en 16-hydroxytestosteron om in de overeenkomstige oestrogenen: estron, estradiol en estriol.5 E2 wordt voornamelijk geproduceerd in de eierstokken en testes door aromatisering van testosteron.3 Een kleinere hoeveelheid E2 wordt geproduceerd in de bijnieren en enkele perifere locaties, met name vetweefsel. Het grootste deel van het circulerende oestron is afkomstig van de perifere aromatisering van androsteendion (voornamelijk in de bijnier). E2 en E1 kunnen in elkaar worden omgezet, en beide worden geïnactiveerd via hydroxylering en conjugatie. E2 heeft een twee- tot vijfmaal grotere biologische potentie dan E1.3

Het belang van E2-tests en de noodzaak van betrouwbare en nauwkeurige oestradiolmetingen over het gehele analysebereik worden in diverse recente publicaties benadrukt.6-8 LabCorp biedt een gevoelig oestradiol door LC/MS (140244). De meting van serum E2 speelt een integrale rol bij de beoordeling van de reproductieve functie bij vrouwen en bij de beoordeling van onvruchtbaarheid, oligomenorroe en de menopauzale status. E2 wordt gewoonlijk gemeten voor de controle van ovulatie-inductie, alsook tijdens de voorbereiding van in-vitrofertilisatie. Vanwege de relatief hoge serumconcentraties van E2 bij deze patiënten voldoen gemakkelijk beschikbare geautomatiseerde immunoassay-methoden met een bescheiden gevoeligheid aan de klinische eisen.

Vrouwelijk. Bij premenopauzale vrouwen bepalen de E2-spiegels, samen met die van het luteïniserend hormoon (LH) en het follikelstimulerend hormoon (FSH), het stadium van de menstruele cyclus.3 De E2-spiegels zijn het laagst tijdens de vroege folliculaire fase en stijgen geleidelijk. Twee tot drie dagen voor de ovulatie begint het oestradiolgehalte veel sneller te stijgen tot een piek vlak voor de ovulatie. Deze dramatische stijging van de circulerende E2-spiegel veroorzaakt een sterke stijging van LH en FSH. Tijdens de ovulatoire fase daalt het E2-gehalte licht, waarna het geleidelijk weer stijgt tot halverwege de luteale fase en uiteindelijk weer daalt tot het vroege folliculaire niveau.

E2-gehalte meten is nuttig bij de beoordeling van hypogonadisme en oligomenorroe bij vrouwen. Verminderde oestrogeenproductie in de eierstokken wordt geclassificeerd als hypergonadotroop of hypogonadotroop, afhankelijk van de vraag of de ziekte van gonadale of hypofysaire/hypothalamische oorsprong is.9-11 Meting van gonadotrofinen (LH en FSH) is van fundamenteel belang bij het onderscheiden van deze twee lage oestradiolstatussen. De belangrijkste oorzaken van primair gonadaal falen (hypergonadotroop) zijn genetisch (Turner syndroom, familiair prematuur ovarieel falen), auto-immuun (auto-immuun ovarieel falen, auto-immuun polyglandulair endocrien faal syndroom type II), en toxisch (gerelateerd aan chemotherapie of bestraling voor een kwaadaardige ziekte).

Laag E2 met een laag of ongepast “normaal” LH en/of FSH bij jongvolwassen vrouwen komt overeen met hypogonadotrofisch hypogonadisme.11-13 Dit kan worden veroorzaakt door hypothalamus- of hypofysefalen als gevolg van aandoeningen waaronder meervoudige hypofysehormoondeficiëntie en het Kallmann-syndroom. Diagnostisch onderzoek omvat het meten van E2, samen met hypofyse gonadotrofinen en prolactine en, mogelijk, beeldvorming. Deze endocriene presentatie kan worden veroorzaakt door verhongering, overbelasting, ernstige fysieke of emotionele stress, en drugs-/alcoholmisbruik. Hoewel in vroege studies werd gesuggereerd dat E2-niveaus konden worden gebruikt om de ovariële reserve te voorspellen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geassisteerde voortplantingsprocedures ondergaan, hebben recentere studies de marker minder bruikbaar bevonden.14 Estradiolmeting is nuttig bij het beoordelen van de status van ovulatie-inductie bij vrouwen met hypogonadotroop hypogonadisme,15 en voor het voorspellen en voorkomen van ovarieel hyperstimulatiesyndroom bij patiënten die geassisteerde voortplanting ondergaan.16

Normaal of hoog E2 met onregelmatige of afwezige menstruaties is suggestief voor mogelijk polycysteus ovariumsyndroom, androgeen producerende tumoren, of oestrogeen producerende tumoren. In deze gevallen kan het meten van totaal en biobeschikbaar androsteendion, dehydroepiandrosteron(sulfaat), en geslachtshormoonbindend globuline helpen bij de differentiaaldiagnose.

De belangrijkste plaats van oestrogeenbiosynthese bij de niet-zwangere premenopauzale vrouw zijn de ovariële granulosacellen; het vetweefsel wordt echter een belangrijke bron van circulerend oestradiol bij postmenopauzale vrouwen.3 Na de menopauze wordt androstenedione, afgescheiden door de bijnier, omgezet in oestron in het vetweefsel.3 De omzetting van plasma-androstenedione in oestron neemt toe met overgewicht bij zowel pre- als postmenopauzale vrouwen.3 Oestron wordt dan uiteindelijk omgezet in oestradiol door 17-β-hydroxysteroïddehydrogenase-enzymen die aanwezig zijn in perifere weefsels.3

Meting van de E2-spiegel, samen met FSH en/of anti-Mülleriaans hormoon (AMH) kan nuttig zijn bij het voorspellen van de timing van de overgang naar de menopauze.17,18 Uit een groot bevolkingsonderzoek (Randolph) bleek dat de gemiddelde E2-spiegel ongeveer twee jaar voor de laatste menstruatieperiode (FMP) begon te dalen en bij de FMP een maximale veranderingssnelheid vertoonde. De gemiddelde E2-spiegel stabiliseerde zich ongeveer twee jaar na de FMP op een menopauzaal niveau.17 Er is een gevoelige oestradiol-test nodig om de E2-spiegel bij postmenopauzale vrouwen nauwkeurig te kunnen meten. De huidige aanbevelingen voor hormoonvervanging bij postmenopauzale vrouwen zijn om de therapie zo kort mogelijk in de kleinst mogelijke heilzame doses toe te dienen. Oestrogeenvervanging bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet erop gericht zijn de natuurlijke oestrogeenniveaus zo dicht mogelijk na te bootsen, terwijl de niveaus bij menopauzale vrouwen in de buurt van de ondergrens van het premenopauzale vrouwelijke referentiebereik moeten worden gehouden. Postmenopauzale vrouwen met lagere E2-spiegels lopen een verhoogd risico op osteoporotische fracturen, terwijl hogere oestradiolspiegels worden geassocieerd met een verhoogd risico op maligniteiten en hart- en vaatziekten.19,20 Nauwkeurige meting van E2 bij vrouwen die hormoonvervangers krijgen, kan een rol spelen bij het optimaliseren van de therapie.

Gonadotropinereceptorhormoonanalogen (GNRH) worden therapeutisch gebruikt om de ovariële productie van oestradiol te verminderen bij geslachtshormoonafhankelijke aandoeningen, waaronder endometriose en uterusmyomen.21 Aromataseremmers worden ook therapeutisch gebruikt om de circulerende oestrogeenspiegels (E2 en E1) te verlagen bij hyperestrogene aandoeningen (d.w.z. endometriose bij vrouwen en gynaecomastie bij mannen) en bij oestrogeengevoelige maligniteiten.22-26 De volledige of bijna volledige onderdrukking van de oestradiolproductie die door deze behandelingen wordt geïnduceerd, leidt tot lage serumspiegels die alleen met gevoelige methoden nauwkeurig kunnen worden gemeten.27 Zie Estradiol, gevoelig (LC/MS).

Volwassen man. Het gebruik van een gevoelige LC/MS-test voor serum E2-meting bij mannen heeft de voorkeur boven directe immunoassays vanwege de grotere gevoeligheid en de geringere interferentie met andere steroïden.28 Zie LabCorp-test Estradiol, Sensitive (LC/MS) . Bij mannen is oestradiol in lage concentraties in het bloed aanwezig, maar het is buitengewoon hoog in sperma.3 Estradiol speelt een belangrijke rol bij de epididymale functie en de rijping van sperma en is essentieel voor normale spermatogenese en beweeglijkheid van sperma.3

Gynaecomastie verwijst naar een syndroom van abnormale vervrouwelijking met zwelling van het borstweefsel bij jongens of mannen, veroorzaakt door een onevenwicht van de hormonen oestrogeen en testosteron.29 Gynaecomastie komt vaak voor tijdens de puberteit bij jongens en kan bij oudere mannen worden gezien als gevolg van verhoogde oestrogeenniveaus gerelateerd aan obesitas (verhoogde aromataseactiviteit), verminderde leverklaring, oestrogeeninname, en oestrogeenproducerende tumoren. Asymptomatische gynaecomastie komt vaak voor bij oudere mannen, maar bij personen die zich presenteren met recent ontstane gynaecomastie (die gepaard gaat met pijn en gevoeligheid) kan klinisch onderzoek nodig zijn.29 Gynaecomastie en andere tekenen van vervrouwelijking van de man kunnen worden veroorzaakt door een absolute toename van E2 en/of E1. De testes kunnen direct te veel oestradiol afscheiden als gevolg van een Leydig-cel- of Sertoli-celtumor. Zij kunnen ook indirect oestradiol afscheiden door het stimulerende effect van een humaan choriongonadotrofine afscheidende tumor van gonadale of extragonadale kiemcel oorsprong.29 Een andere mogelijkheid is dat mannen met normale oestrogeenspiegels gynaecomastie ontwikkelen, als de testosteronspiegels laag zijn als gevolg van primair/secundair testiculair falen, wat resulteert in een abnormaal verhoogde oestrogeen:androgeen verhouding. Feminisatie kan ook optreden bij mannen die behandeld worden met anti-androgeentherapie of geneesmiddelen met anti-androgene effecten (bijv. spironolacton, digitalis). Omgekeerd zullen personen met verhoogde androgeenspiegels vaak gynaecomastie vertonen, veroorzaakt door aromatase-gekatalyseerde oestrogeenproductie.

Estrogenen (en androgenen) spelen een belangrijke rol in de normale fysiologie van het skelet bij beide geslachten.3 Mannen met verlaagde oestrogeenspiegels (door aangeboren aromatasedeficiëntie) of ongevoeligheid voor oestrogenen (door oestrogeenreceptordeficiëntie) hebben een karakteristiek fenotype met betrekking tot de botontwikkeling.3,25 Het belang van oestradiol voor de gezondheid van de botten wordt verder ondersteund door het feit dat oestradiolspiegels beter correleren met botmineraaldichtheid dan testosteronspiegels bij ouder wordende mannen.25 De Endocrine Society heeft onlangs gemeld dat lage oestradiolspiegels geassocieerd worden met een verhoogd fractuurrisico en versneld botverlies bij oudere mannen.30

Kinderen en adolescenten. Er is een gevoelige methode nodig om de E2-concentraties bij jongens en prepuberale meisjes nauwkeurig te meten. Zie LabCorp test Estradiol, sensitief (LC/MS) . De niveaus bij jongens en zwaardere meisjes zijn over het algemeen lager dan bij meisjes met een normaal gewicht.31,32 Bijniersteroïden hebben de neiging eerder toe te nemen dan gonadale steroïden aan het begin van de puberteitsovergang.31 Bij meisjes nemen de E2-concentraties toe vlak voor de borstontwikkeling.31

In precocieuze puberteit (PP) hebben oestradiol en de gonadotrofinen, LH en FSH, de neiging boven het prepuberale bereik te liggen.33 E2-meting bij kinderen bij wie PP wordt vermoed, wordt uitgevoerd om de diagnose te ondersteunen en de oorsprong van de aandoening of ziekte te bepalen. De bron van het verhoogde oestradiol kunnen exogene oestrogenen zijn of een cyste in de eierstokken die voorbijgaande oestrogenen heeft geproduceerd. Verhoging van E1 of E2 alleen suggereert pseudoprecocieuze puberteit, mogelijk als gevolg van een steroïdproducerende tumor.

Het is niet normaal voor een adolescent om langer dan drie maanden amenorroïsch te zijn, zelfs niet in de eerste gynaecologische jaren,34 en de duur van de menstruatiecyclus die bij adolescenten aanhoudt buiten de 21 tot 45 dagen is ongebruikelijk.35 Aangezien oestrogeendeficiëntie een risicofactor is voor de latere ontwikkeling van osteoporose en hart- en vaatziekten, wordt een onderzoek met gevoelige E2-meting aanbevolen voor adolescente meisjes en vrouwen met een mogelijk gestoorde hypothalamus-hypofyse-gonadale functie.11,34 Aanhoudend lage oestrogenen en verhoogde gonadotrofinen bij kinderen met een vertraagde puberteit wijzen op primair ovarieel falen, terwijl lage gonadotrofinen wijzen op hypogonadotrofisch hypogonadisme. In dit laatste geval moeten het syndroom van Kallmann (of verwante aandoeningen) of hypothalamus-hypofyse tumoren worden uitgesloten bij goed gevoede kinderen.36 Zowel E2 als E1 niveaus zijn zeer laag of niet detecteerbaar bij kinderen met aromatase deficiëntie.35 Aangetaste meisjes hebben hypergonadotroop hypogonadisme, ontwikkelen geen secundaire geslachtskenmerken, en vertonen progressieve virilisatie.35 De aangetaste jongens vertonen normale mannelijke seksuele differentiatie en puberteitsrijping. Echter, jongens met aromatase deficiëntie zijn meestal extreem lang met eunuchoïde proporties en voortgezette lineaire groei tot in de volwassenheid, ernstig vertraagde epifyseale sluiting, en osteoporose als gevolg van oestrogeen deficiëntie. Een zeer gevoelige E2-meting kan van waarde zijn bij de beoordeling van de therapeutische werkzaamheid van oestrogeenvervanging bij hypogonadale meisjes.32