ESTRING 7,5 microgram/24 uur
Voor de behandeling van postmenopauzale symptomen mag alleen met hormoonvervangingstherapie (HRT) worden begonnen bij symptomen die de kwaliteit van leven nadelig beïnvloeden. In alle gevallen moet ten minste jaarlijks een zorgvuldige afweging van de risico’s en de voordelen worden gemaakt en mag HRT alleen worden voortgezet zolang het voordeel groter is dan het risico.
Er is weinig bewijs dat er risico’s zijn verbonden aan HRT bij de behandeling van de vervroegde menopauze. Door het lage absolute risico bij jongere vrouwen kan de balans tussen baten en risico’s voor deze vrouwen echter gunstiger uitvallen dan bij oudere vrouwen.
Medisch onderzoek/follow-up
Bij de beoordeling van elke vrouw voordat zij hormoonvervangingstherapie gaat gebruiken (en daarna met regelmatige tussenpozen) moet een persoonlijke en familiaire medische anamnese worden afgenomen. Op basis hiervan en van de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4) voor dit product dient het lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd. Bij de beoordeling van elke individuele vrouw moet klinisch onderzoek van de borsten en bekkenonderzoek worden uitgevoerd wanneer dit klinisch geïndiceerd is en niet als routineprocedure. Vrouwen moeten worden aangemoedigd om deel te nemen aan het nationale screeningprogramma voor baarmoederhalskanker (baarmoederhalscytologie) en het nationale screeningprogramma voor borstkanker (mammografie), zoals passend is voor hun leeftijd. Borstbewustzijn moet ook worden aangemoedigd en vrouwen moeten worden geadviseerd om elke verandering in hun borsten aan hun arts of verpleegkundige te melden.
Sommige vrouwen kunnen ongeschikt zijn voor behandeling met het ESTRING vaginaal toedieningssysteem, met name vrouwen met een korte smalle vagina als gevolg van een eerdere operatie, of de effecten van vaginale atrofie, of vrouwen met een mate van uterovaginale prolaps die ernstig genoeg is om het vasthouden van de ring te voorkomen.
Bovendien moet elke vrouw met symptomen/verschijnselen van abnormale vaginale afscheiding, vaginaal ongemak of vaginale bloeding volledig worden onderzocht om ulceratie, infectie of atrofische vaginitis zonder reactie uit te sluiten. Lichte tekenen van irritatie zijn vaak van voorbijgaande aard.
Een vrouw die aanhoudend of ernstig ongemak ervaart als gevolg van de aanwezigheid van de ring of overmatige beweging van de ring, moet van de behandeling worden afgehaald. Patiënten met tekenen van ulceratie of ernstige ontsteking als gevolg van niet-reagerende atrofische vaginitis moeten ook van de behandeling worden gehaald.
Er zijn zeldzame meldingen van ringaanhechting aan de vaginale wand, waardoor verwijdering van de ring moeilijk is. In sommige gevallen moesten de vaginale ringen operatief worden verwijderd.
Patiënten met een vaginale infectie moeten op de juiste wijze worden behandeld. In het geval van systemische therapie kan de behandeling met het ESTRING vaginale toedieningssysteem zonder onderbreking worden voortgezet. Verwijdering van het ESTRING vaginaal toedieningssysteem moet echter worden overwogen bij gebruik van andere vaginale preparaten.
Er zijn gevallen bekend van zowel het uitvallen van de ring als van verplaatsing van de ring, meestal bij defaecatie. Daarom moet de vrouw bij constipatie de ring vóór de defaecatie verwijderen. Er kunnen ook andere gevallen zijn waarin sommige vrouwen de ring willen verwijderen, bijvoorbeeld vóór de geslachtsgemeenschap.
Patiënten die langdurig behandeld worden met corticosteroïden of patiënten met aandoeningen die een slechte huidintegriteit veroorzaken, bijv,
Patiënten die langdurig met corticosteroïden worden behandeld of patiënten met aandoeningen die een slechte huidintegriteit veroorzaken, zoals de ziekte van Cushing, kunnen ongeschikt zijn voor behandeling, omdat bij hen vaginale atrofie kan optreden die niet reageert op oestrogeentherapie.
Het farmacokinetische profiel van ESTRING vaginaal afgiftesysteem toont aan dat er een lage systemische absorptie van oestradiol is (zie rubriek 5.2).2), maar omdat het een HRT-product is, moet met het volgende rekening worden gehouden, vooral bij langdurig of herhaald gebruik van dit product.
Voorwaarden die onder toezicht moeten worden gehouden
Als een van de volgende aandoeningen aanwezig is, zich eerder heeft voorgedaan en/of is verergerd tijdens de zwangerschap of eerdere hormoonbehandeling, moet de patiënt onder nauw toezicht worden gehouden. Er moet rekening mee worden gehouden dat deze aandoeningen kunnen terugkomen of verergeren tijdens de behandeling met ESTRING vaginaal toedieningssysteem, in het bijzonder:
– Leiomyoma (baarmoederfibromen) of endometriose
– Risicofactoren voor trombo-embolische aandoeningen (zie hieronder)
– Risicofactoren voor oestrogeenafhankelijke tumoren, bijv, 1e graads erfelijkheid voor borstkanker
– Hypertensie
– Leveraandoeningen (bijv, leveradenoom)
– Diabetes mellitus met of zonder vasculaire betrokkenheid
– Cholelithiasis
– Migraine of (ernstige) hoofdpijn
– Systemische lupus erythematosus
– Een voorgeschiedenis van endometrium hyperplasie (zie hieronder)
– Epilepsie
– Astma
– Otosclerose
Het farmacokinetisch profiel van ESTRING toont aan dat er een zeer lage systemische absorptie van oestradiol is tijdens de behandeling (zie rubriek 5.2). Hierdoor is het opnieuw optreden of verergeren van bovengenoemde aandoeningen minder waarschijnlijk dan bij systemische behandeling met oestrogeen.
Redenen voor onmiddellijk staken van de therapie
De therapie moet worden gestaakt indien een contra-indicatie wordt ontdekt en in de volgende situaties:
– Geelzucht of verslechtering van de leverfunctie
– Significante verhoging van de bloeddruk
– Nieuw begin van migraine-soort hoofdpijn
– Zwangerschap
Endometriumhyperplasie en -carcinoom
Vrouwen met een intacte baarmoeder met abnormale bloeding van onbekende etiologie of vrouwen met een intacte baarmoeder die eerder zijn behandeld met niet-opgelegde oestrogenen, moeten met bijzondere zorg worden onderzocht om hyperstimulatie/maligniteit van het endometrium uit te sluiten vóór het begin van de behandeling met ESTRING.
Bij vrouwen met een intacte baarmoeder is het risico van endometriumhyperplasie en -carcinoom verhoogd wanneer oestrogenen gedurende langere perioden alleen worden toegediend.
Voor oestrogeenproducten voor vaginale toepassing waarvan de systemische blootstelling aan oestrogeen binnen het normale postmenopauzale bereik blijft (ESTRING vaginaal toedieningssysteem), wordt het niet aanbevolen om een progestageen toe te voegen.
Als algemene regel geldt dat oestrogeenvervangingstherapie niet langer dan een jaar mag worden voorgeschreven zonder dat een ander lichamelijk, inclusief gynaecologisch onderzoek is verricht.
Endometriale veiligheid van langdurig (meer dan een jaar) of herhaald gebruik van lokaal vaginaal toegediend oestrogeen is onzeker. Daarom moet de behandeling bij herhaling ten minste jaarlijks worden geëvalueerd, waarbij speciale aandacht moet worden besteed aan eventuele symptomen van endometriumhyperplasie of -carcinoom.
De vrouw moet worden geadviseerd contact op te nemen met haar arts in geval van bloeding of spotting tijdens de behandeling met ESTRING. Als bloeding of spotting op enig moment tijdens de therapie optreedt, moet de reden daarvan worden onderzocht, wat een endometriale biopsie kan omvatten om endometriale maligniteit uit te sluiten.
Ongeïnduceerde oestrogeenstimulatie kan leiden tot premaligne of maligne transformatie in de overgebleven foci van endometriose. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van dit product bij vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan vanwege endometriose, vooral als bekend is dat zij rest-endometriose hebben.
De volgende risico’s zijn in verband gebracht met systemische HRT en zijn in mindere mate van toepassing op oestrogeenproducten voor vaginale toepassing waarvan de systemische blootstelling aan het oestrogeen binnen het normale postmenopauzale bereik blijft. Ze moeten echter worden overwogen in geval van langdurig of herhaald gebruik van dit product.
Borstkanker
Epidemiologisch bewijs uit een grote meta-analyse suggereert geen verhoging van het risico op borstkanker bij vrouwen zonder voorgeschiedenis van borstkanker die lage doses vaginaal toegediende oestrogenen gebruiken. Het is onbekend of lage dosis vaginaal toegediende oestrogenen het terugkeren van borstkanker stimuleren.
Ovariële kanker
Ovariële kanker is veel zeldzamer dan borstkanker.
Epidemiologisch bewijs uit een grote meta-analyse wijst op een licht verhoogd risico bij vrouwen die systemische HRT met alleen oestrogenen gebruiken, dat binnen 5 jaar na gebruik duidelijk wordt en na verloop van tijd na het stoppen afneemt.
Veneuze trombo-embolie
Systemische HRT wordt geassocieerd met een 1,3-3-voudig risico op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolie (VTE), d.w.z. diep-veneuze trombose of longembolie. Het optreden van een dergelijke gebeurtenis is waarschijnlijker in het eerste jaar van HRT dan later (zie rubriek 4.8).
Patiënten met bekende trombofiele toestanden hebben een verhoogd risico op VTE en HRT kan dit risico nog vergroten. HRT is daarom bij deze patiënten gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Algemeen erkende risicofactoren voor VTE zijn, gebruik van oestrogenen, oudere leeftijd, grote chirurgische ingrepen, langdurige immobilisatie, obesitas (BMI > 30 kg/m2), zwangerschap/postpartumperiode, systemische lupus erythematosus (SLE), en kanker. Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen bij VTE.
Zoals bij alle postoperatieve patiënten moeten profylactische maatregelen worden overwogen om VTE na een operatie te voorkomen. Als na een electieve operatie langdurige immobilisatie moet volgen, wordt aangeraden 4 tot 6 weken eerder tijdelijk te stoppen met HRT. De behandeling mag pas worden hervat als de vrouw volledig is gemobiliseerd.
Bij vrouwen zonder persoonlijke voorgeschiedenis van VTE maar met een eerstegraads familielid met een voorgeschiedenis van trombose op jonge leeftijd, kan screening worden aangeboden na zorgvuldige counseling over de beperkingen ervan (slechts een deel van de trombofiele afwijkingen wordt door screening opgespoord).
Als een trombofiele afwijking wordt geïdentificeerd die segregeert met trombose bij familieleden of als de afwijking ‘ernstig’ is (bijv. antitrombine-, proteïne S-, of proteïne C-deficiënties of een combinatie van afwijkingen), is HRT gecontra-indiceerd.
Vrouwen die al chronisch met anticoagulantia worden behandeld, moeten zorgvuldig het baten-risico van het gebruik van HRT overwegen.
Als zich na het begin van de therapie VTE ontwikkelt, moet het medicijn worden gestaakt. Patiënten moet worden verteld onmiddellijk contact op te nemen met hun arts wanneer zij zich bewust zijn van een potentieel trombo-embolisch symptoom (bijv, pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn op de borst, dyspneu).
Coronaire vaatziekten (CAD)
Oestrogeen-only
Randomisch gecontroleerde gegevens vonden geen verhoogd risico op CAD bij gehysterectomiseerde vrouwen die systemische oestrogeen-only therapie gebruikten.
Ischaemische beroerte
Systemische oestrogeen-alleen-therapie is geassocieerd met een tot 1,5-voudige toename van het risico op ischemische beroerte. Het relatieve risico verandert niet met de leeftijd of de tijd sinds de menopauze. Aangezien het basisrisico op beroerte echter sterk leeftijdsafhankelijk is, zal het totale risico op beroerte bij vrouwen die HRT gebruiken toenemen met de leeftijd (zie rubriek 4.8).
Overige aandoeningen
Oestrogenen kunnen vochtretentie veroorzaken en daarom moeten patiënten met hart- of nierdisfunctie zorgvuldig worden geobserveerd.
Exogene oestrogenen kunnen symptomen van angio-oedeem induceren of verergeren, vooral bij patiënten met erfelijk angio-oedeem.
Vrouwen met reeds bestaande hypertriglyceridemie dienen nauwlettend te worden gevolgd tijdens oestrogeenvervangende of hormoonvervangende therapie, aangezien zeldzame gevallen van grote verhogingen van plasmatriglyceriden leidend tot pancreatitis zijn gemeld met oestrogeentherapie bij deze aandoening.
De relatie tussen reeds bestaande hypertriglyceridemie en lage dosis lokale vaginale oestrogeentherapie is onbekend.
Oestrogenen verhogen het schildklierbindend globuline (TBG), wat leidt tot verhoogde circulerende totale schildklierhormoonspiegels (zoals gemeten door eiwitgebonden jodium (PBI)), T4-spiegels (door kolom of door radio-immunoassay) of T3-spiegels (door radio-immunoassay). De T3-harsopname is verlaagd, wat het verhoogde TBG weerspiegelt. De vrije T4- en vrije T3-concentraties zijn onveranderd. Andere bindende proteïnen kunnen in serum verhoogd zijn, namelijk corticoïd bindend globuline (CBG) en sex-hormoon bindend globuline (SHBG), wat leidt tot verhoogde circulerende corticosteroïden en sex-steroïden, respectievelijk. De vrije of biologisch actieve hormoonconcentraties zijn onveranderd. Andere plasma-eiwitten kunnen verhoogd zijn (angiotensinogeen/reninesubstraat, alfa-1-antitrypsine, ceruloplasmine).
De lage systemische absorptie van oestradiol bij vaginale toediening (zie rubriek 5.2) kan resulteren in minder uitgesproken effecten op plasma bindende eiwitten dan bij orale hormonen.
HRMT-gebruik verbetert de cognitieve functie niet. Er zijn aanwijzingen voor een verhoogd risico op waarschijnlijke dementie bij vrouwen die na hun 65e jaar continu gecombineerde of oestrogeen-only HRT gaan gebruiken.
In zeldzame gevallen zijn goedaardige, en in nog zeldzamere gevallen kwaadaardige levertumoren waargenomen die in geïsoleerde gevallen tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen hebben geleid na het gebruik van hormonale stoffen zoals die in ESTRING zitten. Bij ernstige klachten in de bovenbuik, vergrote lever of tekenen van intra-abdominale bloedingen moet een levertumor in de differentiaaldiagnose worden overwogen.
Vrouwen die een risico op zwangerschap kunnen lopen, moet worden geadviseerd niet-hormonale anticonceptiemethoden toe te passen.
De behoefte aan orale anti-diabetica of insuline kan veranderen als gevolg van het effect op de glucosetolerantie.