Exelon

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Hoewel het precieze werkingsmechanisme van rivastigmine onbekend is, wordt aangenomen dat het zijn therapeutische werking uitoefent door de cholinerge functie te verbeteren. Dit wordt bereikt door verhoging van de concentratie van acetylcholine via omkeerbare remming van de hydrolyse ervan door cholinesterase. Daarom kan het effect van rivastigmine verminderen naarmate het ziekteproces vordert en minder cholinerge neuronen functioneel intact blijven. Er zijn geen aanwijzingen dat rivastigmine het beloop van het onderliggende dementeringsproces verandert.

Farmacodynamiek

Na een dosis van 6 mg rivastigmine is de anticholinesterase-activiteit gedurende ongeveer 10 uur aanwezig in cerebrospinale vloeistof (CSF), met een maximale remming van ongeveer 60% 5 uur na de dosering.

In vitro en in vivo studies tonen aan dat de remming van cholinesterase door rivastigmine niet wordt beïnvloed door de gelijktijdige toediening van memantine, een N-methyl-D-aspartaat receptor antagonist.

Pharmacokinetiek

Rivastigmine vertoont een lineaire farmacokinetiek tot 3 mg tweemaal daags, maar is niet-lineair bij hogere doses. Verdubbeling van de dosis van 3 mg naar 6 mg tweemaal daags resulteert in een 3-voudige toename van het gebied onder de curve (AUC). De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 1,5 uur, met de meeste eliminatie als metabolieten via de urine.

Absorptie

Rivastigmine wordt snel en volledig geabsorbeerd. De piekplasmaconcentraties worden na ongeveer 1 uur bereikt.De absolute biologische beschikbaarheid na een dosis van 3 mg is ongeveer 36%. Toediening van EXELON met voedsel vertraagt de absorptie (Tmax) met 90 minuten, verlaagt de Cmax met ongeveer 30% en verhoogt de AUC met ongeveer 30%.

Distributie

Rivastigmine is zwak gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 40%) over het therapeutische bereik. Het passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en bereikt een CSF-piekconcentratie in 1,4 tot 2,6 uur. Het heeft een schijnbaar verdelingsvolume (VD) tussen 1,8 en 2,7 L/kg.

Metabolisme

Rivastigmine wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd, voornamelijk via cholinesterase-gemedieerde hydrolyse tot de gedecarbamyleerde metaboliet. Op basis van gegevens uit in vitro en dierstudies zijn de belangrijkste cytochroom P450-isozymes slechts in geringe mate betrokken bij het metabolisme van rivastigmine. In overeenstemming met deze waarnemingen is de bevinding dat geen geneesmiddelinteracties gerelateerd aan cytochroom P450 zijn waargenomen bij de mens.

Eliminatie

De belangrijkste eliminatieroute is via de nieren. Na toediening van 14C-rivastigmine aan 6 gezonde vrijwilligers was de totale terugwinning van radioactiviteit over 120 uur 97% in de urine en 0,4% in de feces. Er werd geen oudergeneesmiddel in de urine aangetroffen. Het sulfaatconjugaat van de gedecarbamyleerde metaboliet is de belangrijkste component die in de urine wordt uitgescheiden en vertegenwoordigt 40% van de dosis. De gemiddelde orale klaring van rivastigmine is 1,8 ± 0,6 L/min na tweemaal daags 6 mg.

Leeftijd

Na een orale dosis van 2,5 mg bij oudere vrijwilligers (60 jaar en ouder, n = 24) en jongere vrijwilligers (n = 24), was de gemiddelde orale klaring van rivastigmine 30% lager bij ouderen (7 L/min) dan bij jongere proefpersonen (10 L/min).

Geslacht en ras

Populatie farmacokinetische analyse van oraal rivastigmine gaf aan dat noch geslacht (n = 277 mannen en 348 vrouwen) noch ras (n = 575 Kaukasisch, 34 Zwart, 4 Aziatisch, en 12 Anders) de klaring van het geneesmiddel beïnvloedde.

Lichaamsgewicht

Een relatie tussen blootstelling aan het geneesmiddel bij steady-state (rivastigmine en metaboliet NAP226-90) en lichaamsgewicht werd waargenomen bij Alzheimer dementiepatiënten. De blootstelling aan rivastigmine is hoger bij patiënten met een laag lichaamsgewicht. In vergelijking met een patiënt met een lichaamsgewicht van 65 kg zouden de rivastigmine steady-state concentraties bij een patiënt met een lichaamsgewicht van 35 kg ongeveer verdubbeld zijn, terwijl bij een patiënt met een lichaamsgewicht van 100 kg de concentraties ongeveer gehalveerd zouden zijn.

Nierfunctiestoornis

Na een enkele dosis van 3 mg is de gemiddelde orale klaring van rivastigmine 64% lager bij matig gestoorde nierpatiënten (n= 8, GFR = 10 tot 50 mL/min) dan bij gezonde proefpersonen (n = 10, GFR groter dan of gelijk aan 60 mL/min); CL/F=1,7 L/minen 4,8 L/min, respectievelijk. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (n = 8, GFR minder dan 10 mL/min) is de gemiddelde orale klaring van rivastigmine 43% hoger dan bij gezonde proefpersonen (n = 10, GFR groter dan of gelijk aan 60 mL/min); CL/F= 6,9 L/min en 4,8 L/min, respectievelijk. Om onverklaarbare redenen hadden de ernstig gestoorde nierpatiënten een hogere klaring van rivastigmine dan matig gestoorde patiënten.

Hepatische stoornissen

Na een enkele dosis van 3 mg was de gemiddelde orale klaring van rivastigmine 60% lager bij hepatisch gestoorde patiënten (n = 10, biopsie aangetoond) dan bij gezonde proefpersonen (n = 10). Na meervoudige orale toediening van 6 mg tweemaal daags, was de gemiddelde klaring van rivastigmine 65% lager bij licht (n = 7, Child-Pugh score 5 tot 6), en matig (n = 3, Child-Pugh score 7 tot 9) leverinsufficiëntie patiënten (levercirrose bewezen door biopsie) dan bij gezonde proefpersonen (n = 10).

Roken

Na orale toediening van rivastigmine (tot 12 mg per dag) met nicotinegebruik, toonde de farmacokinetische analyse van de populatie een verhoogde orale klaring van rivastigmine met 23% (n = 75 rokers en 549 niet-rokers).

Drug Interaction Studies

Effect van rivastigmine op het metabolisme van andere geneesmiddelen

Rivastigmine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door hydrolyse door esterases. Minimaal metabolisme vindt plaats via de belangrijkste cytochroom P450 iso-enzymen. Op basis van in vitro studies worden geen farmacokinetische geneesmiddelinteracties verwacht met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de volgende isoenzymsystemen: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19,of CYP2B6.

Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen rivastigmine oraal ingenomen en digoxine, warfarine, diazepam of fluoxetine in studies bij gezonde vrijwilligers. De toename van de protrombinetijd geïnduceerd door warfarine wordt niet beïnvloed door toediening van rivastigmine.

Effect van andere geneesmiddelen op het metabolisme van rivastigmine

Drugs die het CYP450-metabolisme induceren of remmen zullen naar verwachting het metabolisme van rivastigmine niet veranderen.

Populatie farmacokinetische analyse met een database van 625 patiënten toonde aan dat de farmacokinetiek van rivastigmine bij orale inname niet werd beïnvloed door veel voorgeschreven geneesmiddelen zoals maagzuurremmers (n = 77), antihypertensiva (n = 72), bètablokkers (n = 42), calciumkanaalblokkers (n = 75), antidiabetica (n = 21), NSAID’s (n = 79), oestrogenen (n = 70), salicylaatpijnstillers (n = 177), antianginals (n = 35) en antihistaminica (n = 15).

Klinische studies

De ziekte van milde tot matige Alzheimer

De effectiviteit van EXELON als behandeling voor de ziekte van Alzheimer wordt aangetoond door de resultaten van 2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken (Studie 1 en Studie 2) bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. De gemiddelde leeftijd van de patiënten die deelnamen aanEXELON -onderzoeken was 73 jaar met een bereik van 41 tot 95 jaar. Ongeveer 59% van de patiënten was vrouw en 41% man.De raciale verdeling was Kaukasisch 87%, zwart 4%, en andere rassen 9%.

In elk onderzoek werd de effectiviteit van EXELON geëvalueerd met behulp van een dubbele uitkomstbeoordelingsstrategie.

Het vermogen van EXELON om de cognitieve prestaties te verbeteren werd beoordeeld met de cognitieve subschaal van de Alzheimer’sDisease Assessment Scale (ADAS-cog), een multi-item instrument dat uitgebreid is gevalideerd in longitudinale cohorten van patiënten met de ziekte van Alzheimer. De ADAS-cog onderzoekt geselecteerde aspecten van cognitieve prestaties, waaronder elementen van geheugen, oriëntatie, aandacht, redeneren, taal en praktische vaardigheden. De ADAS-cog scoort tussen 0 en 70, waarbij hogere scores wijzen op een grotere cognitieve stoornis. Oudere normale volwassenen kunnen scoren zo laag als 0 of 1, maar het is niet ongebruikelijk voor niet-demente volwassenen om iets hoger te scoren.

De patiënten die werden gerekruteerd als deelnemers aan elke studie hadden gemiddelde scores op ADAS-cog van ongeveer 23 eenheden, met een bereik van 1 tot 61. Ervaring met longitudinale studies van ambulante patiënten met milde tot matige Alzheimer suggereert dat zij 6 tot 12 eenheden per jaar winnen op de ADAS-cog. Minder sterke veranderingen worden echter gezien bij patiënten met een zeer milde of vergevorderde ziekte, omdat de ADAS-cog niet uniform gevoelig is voor veranderingen in het verloop van de ziekte. De jaarlijkse achteruitgang bij de placebopatiënten die deelnamen aan de EXELON-studies bedroeg ongeveer 3 tot 8 eenheden per jaar.

Het vermogen van EXELON om een algemeen klinisch effect te produceren werd beoordeeld met behulp van een Clinician’s Interview-Based Impressionof Change (CIBIC) waarvoor informatie van de verzorger moest worden gebruikt, de CIBIC-Plus. De CIBIC-Plus is niet één enkel instrument en is geen gestandaardiseerd instrument zoals de ADAS-cog. Bij klinisch onderzoek naar geneesmiddelen zijn verschillende CIBIC-formaten gebruikt, die elk verschillen qua diepgang en structuur. Als zodanig weerspiegelen de resultaten van een CIBIC-Plus de klinische ervaring van de proef of proeven waarin het werd gebruikt en kunnen zij niet rechtstreeks worden vergeleken met de resultaten van CIBICPlusevaluaties van andere klinische proeven. De CIBIC-Plus die in de EXELON-studies werd gebruikt, was een gestructureerd instrument dat gebaseerd was op een uitgebreide evaluatie op baseline en latere tijdstippen van 3 domeinen: cognitie, gedrag en functioneren van de patiënt, inclusief beoordeling van de activiteiten van het dagelijks leven. Het is de beoordeling van een ervaren clinicus die gebruik maakt van gevalideerde schalen, gebaseerd op zijn/haar observatie tijdens interviews die afzonderlijk worden afgenomen met de patiënt en de verzorger die bekend is met het gedrag van de patiënt gedurende het beoordeelde interval. De CIBIC-Plus wordt gescoord als een 7-punts categorische score, variërend van een score van 1, wat duidt op “duidelijk verbeterd”, een score van 4, wat duidt op “geen verandering” tot een score van 7, wat duidt op “duidelijk verslechterd”. De CIBIC-Plus is niet systematisch rechtstreeks vergeleken met beoordelingen die geen gebruik maken van informatie van zorgverleners of andere globale methoden.

U.S. 26-Week Study of EXELON in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease (Study 1)

In een studie van 26 weken werden 699 patiënten gerandomiseerd naar een doseringsbereik van 1 mg tot 4 mg of 6 mg tot 12 mgEXELON per dag of naar placebo, elk gegeven in verdeelde doses. De 26 weken durende studie was verdeeld in een 12 weken durende fase van gedwongen dosering en een 14 weken durende onderhoudsfase. De patiënten in de actieve behandelingsarmen van de studie werden gehandhaafd op hun hoogst getolereerde dosis binnen de respectieve reeks.

Figuur 1 illustreert het tijdsverloop voor de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in ADAS-cog-scores voor alle 3 de dosisgroepen gedurende de 26 weken van de studie. Na 26 weken behandeling bedroegen de gemiddelde verschillen in de ADAS-cog-veranderingsscores voor de met EXELON behandelde patiënten in vergelijking met de patiënten die placebo kregen respectievelijk 1,9 en 4,9 eenheden voor de behandelingen van 1 mg tot 4 mg en 6 mg tot 12 m. Beide behandelingen waren statistisch significant beter dan placebo en het bereik van 6 mg tot 12 mg per dag was significant beter dan het bereik van 1 mg tot 4 mg per dag.

Figuur 1: Tijdsverloop van de verandering in ADAS-cog score ten opzichte van de uitgangswaarde voor patiënten die de 26 weken durende behandeling in studie 1 hebben voltooid

Illustratie

Figuur 2 toont het cumulatieve percentage patiënten uit elk van de 3 behandelingsgroepen die ten minste de op de x-as weergegeven mate van verbetering in ADAS-cog score hadden bereikt. Drie veranderingsscores (7-punts en 4-punts afname ten opzichte van de uitgangsscore of geen verandering in de score) zijn ter illustratie geïdentificeerd, en het percentage patiënten in elke groep dat dat resultaat bereikte is weergegeven in de inzettabel.

De curven laten zien dat zowel patiënten die werden toegewezen aan EXELON als aan placebo een breed scala aan responsen hebben, maar dat deEXELON -groepen vaker de grootste verbeteringen laten zien. Een curve voor een effectieve behandeling zou worden verschoven naar de linkerkant van de curve voor placebo, terwijl een ineffectieve of schadelijke behandeling zou worden gesuperponeerd op, of verschoven naar de rechterkant van de curve voor placebo, respectievelijk.

Figuur 2: Cumulatief percentage patiënten dat 26 weken dubbelblinde behandeling voltooit met gespecificeerde veranderingen ten opzichte van de ADAS-cog-scores op de basislijn. De percentages gerandomiseerde patiënten die de studie voltooiden waren: Placebo 84%, 1 mg-4 mg 85%, en 6 mg-12 mg 65%.

Figuur 3 is een histogram van de frequentieverdeling van CIBIC-Plus-scores die zijn behaald door patiënten die waren toegewezen aan elk van de 3 behandelingsgroepen en 26 weken behandeling hadden voltooid. De gemiddelde verschillen tussen EXELON en placebo voor deze groepen patiënten in de gemiddelde beoordeling van verandering ten opzichte van de uitgangswaarde waren 0,32 eenheden en 0,35 eenheden voor respectievelijk 1 mg tot 4 mg en 6 mg tot 12 mgEXELON. De gemiddelde waarderingen voor de groepen van 6 mg tot 12 mg per dag en 1 mg tot 4 mg per dag waren statistisch significant beter dan placebo. De verschillen tussen de 6 mg tot 12 mg per dag en de 1 mg tot 4 mg per dag groepen waren statistisch significant.

Figuur 3: Frequentieverdeling van CIBIC-Plus-scores op week 26 in studie 1

Illustratie

Globale 26-Weekse Studie bij Milde tot Matige Ziekte van Alzheimer (Studie 2)

In een tweede studie van 26 weken duur, werden 725 patiënten gerandomiseerd naar een dosis van 1 mg tot 4 mg of 6 mg tot 12 mg EXELON per dag of naar placebo, elk in verdeelde doses toegediend. De 26 weken durende studie was verdeeld in een titratiefase van 12 weken met geforceerde dosering en een onderhoudsfase van 14 weken. De patiënten in de actieve behandelingsarmen van de studie werden gehandhaafd op hun hoogst getolereerde dosis binnen de respectieve reeks.

Figuur 4 illustreert het tijdsverloop voor de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in ADAS-cog-scores voor alle 3 de dosisgroepen gedurende de 26 weken van de studie. Na 26 weken behandeling bedroegen de gemiddelde verschillen in de ADAS-cog-veranderingsscores voor de met EXELON behandelde patiënten in vergelijking met de patiënten met placebo 0,2 en 2,6 eenheden voor respectievelijk de 1 mg tot 4 mg en 6 mg tot 12 mg behandelingen. De groep van 6 mg tot 12 mg per dag was statistisch significant beter dan placebo, evenals de groep van 1 mg tot 4 mg per dag. Het verschil tussen de 1 mg tot 4 mg per dag groep en placebo was niet statistisch significant.

Figuur 4: Tijdsverloop van de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in ADAS-cog score voor patiënten die 26 weken behandeling voltooien

Figuur 5 illustreert de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in ADAS-cog score voor patiënten die 26 weken behandeling voltooien. Illustratie

Figuur 5 toont het cumulatieve percentage patiënten uit elk van de 3 behandelingsgroepen die ten minste de op de x-as weergegeven mate van verbetering in ADAS-cog-score hadden bereikt. Vergelijkbaar met de Amerikaanse studie van 26 weken, tonen de curven aan dat zowel aan EXELON als aan placebo toegewezen patiënten een breed scala aan reacties vertonen, maar dat de 6 mg tot 12 mg per dag EXELON groep meer kans heeft om de grotere verbeteringen te vertonen.

Figuur 5: Cumulatief percentage patiënten dat 26 weken dubbelblinde behandeling voltooit met gespecificeerde veranderingen ten opzichte van de ADAS-cog-scores op de basislijn. De percentages gerandomiseerde patiënten die de studie voltooiden waren: Placebo 87%, 1 mg-4 mg 86%, en 6 mg-12 mg 67%.

Figuur 6 is een histogram van de frequentieverdeling van CIBIC-Plus-scores die zijn behaald door patiënten die waren toegewezen aan elk van de 3 behandelingsgroepen en 26 weken behandeling hebben voltooid. De gemiddelde EXELON-placebo-verschillen voor deze groepen patiënten voor de gemiddelde beoordeling van verandering ten opzichte van de uitgangswaarde waren 0,14 eenheden en 0,41 eenheden voor respectievelijk 1 mg tot 4 mg en 6 mg tot 12 mgEXELON. De gemiddelde beoordeling voor de groep van 6 mg tot 12 mg per dag was statistisch significant beter dan voorlacebo. De vergelijking van de gemiddelde waarderingen voor de groep van 1 mg tot 4 mg per dag en de placebogroep was niet statistisch-significant.

Figuur 6: Frequentieverdeling van CIBIC-Plus-scores op week 26 in studie 2

U.In een studie van 26 weken werden 702 patiënten gerandomiseerd naar een dosis van 3 mg, 6 mg of 9 mg per dag EXELON of toplacebo, elk in verdeelde doses. De vaste-dosis onderzoeksopzet, die een 12 weken durende titratiefase en een 14 weken durende onderhoudsfase omvatte, leidde tot een hoog uitvalpercentage in de 9 mg per dag groep vanwege de slechte verdraagbaarheid. Na 26 weken behandeling werden significante verschillen waargenomen voor de ADAS-cog gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor de 9 mg per dag en 6 mg per dag groepen, vergeleken met placebo. Er werden geen significante verschillen waargenomen tussen deEXELON -doseergroepen en placebo voor de analyse van de gemiddelde veranderingsbeoordeling van CIBIC-Plus. Hoewel er geen significante verschillen werden waargenomen tussen de EXELON-behandelingsgroepen, was er een tendens naar numerieke superioriteit bij hogere doses.

Mild-tot-gematigde dementie van de ziekte van Parkinson

Internationale studie van 24 weken (studie 4)

De werkzaamheid van EXELON als behandeling voor dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson wordt aangetoond door de resultaten van 1 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met mild-tot-gematigde dementie, met begin ten minste 2 jaar na de initiële diagnose van idiopathische ziekte van Parkinson. De diagnose van idiopathische ziekte van Parkinson werd gebaseerd op de klinische criteria van de Britse Parkinson’s Disease Society Brain Bank. De diagnose dementie werd gebaseerd op de criteria van de DSM-IV-categorie “Dementie ten gevolge van een andere algemene medische aandoening” (code 294.1x), maar de patiënten hoefden geen kenmerkend patroon van cognitieve stoornissen te vertonen als onderdeel van de dementie. Alternatieve oorzaken van dementie werden uitgesloten door middel van klinische anamnese, lichamelijk en neurologisch onderzoek, beeldvorming van de hersenen, en relevante bloedtesten. Patiënten die deelnamen aan het onderzoek hadden een MMSE-score groter dan of gelijk aan 10 en kleiner dan of gelijk aan 24 bij binnenkomst. De gemiddelde leeftijd van de patiënten die deelnamen aan dit onderzoek was 72,7 jaar met een bereik van 50-91 jaar. Ongeveer 35,1% van de patiënten was vrouw en 64,9% van de patiënten was man. De raciale verdeling was 99,6% Kaukasisch en andere rassen 0,4%.

In deze studie werd een dubbele uitkomstbeoordelingsstrategie gebruikt om de effectiviteit van EXELON te evalueren.

Het vermogen van EXELON om de cognitieve prestaties te verbeteren werd beoordeeld met de ADAS-cog.

Het vermogen van EXELON om een algeheel klinisch effect te produceren werd beoordeeld met de Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC). De ADCS-CGIC is een meer gestandaardiseerde vorm vanCIBIC-Plus en wordt ook gescoord als een 7-punts categorische beoordeling, variërend van een score van 1, wat duidt op “duidelijk verbeterd”, tot een score van 4, wat duidt op “geen verandering” tot een score van 7, wat duidt op “duidelijke verslechtering”.

In deze studie werden 541 patiënten gerandomiseerd naar een doseringsbereik van 3 mg tot 12 mg EXELON per dag of naar placebo in een verhouding van 2:1, gegeven in verdeelde doses. De 24 weken durende studie was verdeeld in een titratiefase van 16 weken en een onderhoudsfase van 8 weken. De patiënten in de actieve behandelingsarm van het onderzoek werden gehandhaafd op hun hoogst getolereerde dosis binnen het gespecificeerde dosisbereik.

Figuur 7 illustreert het tijdsverloop voor de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in ADAS-cog-scores voor beide behandelingsgroepen gedurende het 24 weken durende onderzoek. Na 24 weken behandeling bedroeg het gemiddelde verschil in de ADAS-cog-veranderingsscores voor de met EXELON behandelde patiënten 3,8 punten in vergelijking met de patiënten die placebo kregen. Dit behandelingsverschil was statistisch significant in het voordeel van EXELON in vergelijking met placebo.

Figuur 7: Tijdsverloop van de verandering ten opzichte van de basislijn in ADAS-cog-score voor patiënten die de 24 weken behandeling in studie 4 hebben voltooid

Illustratie

Figuur 8 is een histogram van de verdeling van de scores van patiënten op de ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change) na 24 weken. Het gemiddelde verschil in veranderingsscores tussen deEXELON – en de placebogroep ten opzichte van de uitgangswaarde was 0,5 punt. Dit verschil was statistisch significant in het voordeel vanEXELON -behandeling.

Figuur 8: Verdeling van ADCS-CGIC-scores voor patiënten die de 24 weken behandeling in studie 4 hebben voltooid

Patients’ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.