Évaluation multicentrique du spectre et de l’activité du linézolide à l’aide des méthodes de diffusion sur disque et Etest : rapport de l’étude sur la puissance antimicrobienne du Zyvox® en Amérique latine (LA-ZAPS)

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Évaluation multicentrique du spectre et de l’activité du linézolide à l’aide des méthodes de diffusion sur disque et Etest : rapport de l’étude sur la puissance antimicrobienne du Zyvox® en Amérique latine (LA-ZAPS)

Groupe d’étude LA-ZAPS ; Charles H. Ballow ; Douglas J. Biedenbach ; Flavia Rossi et Ronald N. Jones

The Buffalo Clinical Research Center, Buffalo, NY, USA
The Jones Group/JMI
Laboratories, North Liberty, IA, USA
Institute de Infectologia E. Ribas, Sao Paulo, Brésil
et l’école de médecine de l’université Tufts, Boston, Massachusetts, MA, USA

Adresse de correspondance

ABSTRACT

Le linézolide a été le premier membre cliniquement appliqué de la nouvelle classe antimicrobienne appelée les « oxazolidinones ». Ces agents ont un spectre d’activité puissant axé sur les organismes à Gram positif, y compris les souches présentant des résistances documentées à d’autres classes d’antimicrobiens. Nous avons mené un essai de surveillance multicentrique (Zyvox Antimicrobial Potency Study ; ZAPS) sur des isolats Gram positifs admissibles provenant de 24 centres médicaux de huit pays d’Amérique latine. L’activité et le spectre du linézolide ont été comparés à ceux de nombreux agents, dont les glycopeptides, la quinupristine/dalfopristine, les b-lactames et les fluoroquinolones, lors de l’analyse de 2640 souches par la méthode normalisée de diffusion sur disque ou Etest (AB BIODISK, Solna, Suède). Le spectre du linézolide était complet contre les staphylocoques (diamètre médian de la zone, 29 – 32 mm), tout comme le spectre de la vancomycine et de la quinupristine/dalfopristine. Parmi les entérocoques, aucune résistance au linézolide n’a été détectée, et le taux de sensibilité était de 93,1 à 96,4 %. Seules les souches d’Enterococcus faecium sensibles à la vancomycine sont restées sensibles (92,8 %) à la quinupristine/dalfopristine. Des différences marquées dans les profils de résistance aux glycopeptides (van A versus van B) ont été notées pour les 22 isolats d’ERV, nécessitant ainsi des tests de sensibilité locaux pour orienter le traitement. Streptococcus pneumoniae et d’autres espèces étaient très sensibles (100,0 %) au linézolide, MIC90 à 0,75 mg/ml. Le taux de non-sensibilité à la pénicilline était de 27,7% et la résistance à l’érythromycine de 17,4%. Les autres streptocoques étaient également totalement sensibles au linézolide (MIC90, 1 mg/ml). Ces résultats constituent la première référence en matière de puissance et de spectre pour le linézolide dans les centres médicaux d’Amérique latine. Les comparaisons futures devraient reconnaître que les oxazolidinones possèdent essentiellement un spectre complet de couverture des isolats de staphylocoques, d’entérocoques et de streptocoques surveillés en 2000-2001. Cela positionne le linézolide comme le choix empirique au spectre le plus large contre les cocci à Gram positif multirésistants, un spectre d’activité supérieur aux glycopeptides disponibles et à l’association streptogramines.

Mots clés : Linézolide, oxazolidinones, surveillance antimicrobienne, cocci Gram-positifs résistants, ZAPS.

L’émergence mondiale de résistances parmi les isolats d’espèces Gram-positives a nécessité la découverte et le développement rapides d’agents alternatifs aux pénicillines, macrolides et glycopeptides . Parmi les nouvelles classes, citons les streptogramines, les éverninomicines et les fluoroquinolones à spectre élargi pour les bactéries à Gram positif, comme la trovafloxacine. Cependant, chacune de ces classes ne possède pas un spectre global supérieur à celui des glycopeptides tels que la vancomycine, et l’émergence de résistances sous chimiothérapie a été signalée. En fait, la quinupristine/dalfopristine n’inhibe que l’Enterococcus faecium parmi les entérocoques, ce qui laisse des problèmes endémiques ou épidémiques d’E. faecalis résistant à la vancomycine en Amérique latine avec des options thérapeutiques limitées. Alors que les nouveaux agents sont introduits dans la pratique au Brésil et dans d’autres nations d’Amérique latine, les informations de base sur la sensibilité deviennent essentielles pour surveiller l’émergence ultérieure d’une résistance à ces nouvelles classes .

Le linézolide est devenu le premier agent largement utilisé dans la classe des oxazolidinones pour les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV) problématiques, les staphylocoques dorés résistants à la méthicilline (SARM) ou les staphylocoques à coagulase négative (MR-CoNS), et les Streptococcus pneumoniae résistants aux médicaments (DRSP) . Les agents précédents de la classe, tels que DuP105 et DuP721, ont montré une puissance prometteuse, mais des toxicités ont empêché des essais de développement avancés chez l’homme. Les scientifiques de Pharmacia & Upjohn ont décrit des modifications de la structure de base de l’oxazolidinone produisant les agents sûrs, le linézolide (PNU- ou U-100766) et l’épérézolide (PNU- ou U-100692), le linézolide étant avancé au développement clinique . Les résultats des études de précommercialisation et de surveillance post-commercialisation en Europe et en Amérique du Nord ont montré une inhibition essentiellement totale par le linézolide de tous les isolats indigènes testés de staphylocoques, d’entérocoques, de streptocoques et de nombreux autres genres Gram positifs. D’excellents effets post-antibiotiques et un mécanisme d’action bien défini ont également été signalés. Une série de ces enquêtes de surveillance multicentriques, l’étude Zyvox Antimicrobial Potency Study (ZAPS), comportait un volet de suivi de l’activité et du spectre comparatif du linézolide dans 29 centres médicaux recrutés en Amérique latine et répartis dans neuf pays. Les résultats de cette étude contrôlée utilisant des méthodes standardisées et de qualité de référence représentent la plus grande étude géographiquement diversifiée de la région pour cette nouvelle oxazolidinone.

Matériel et méthodes

Participants . Un total de 29 enquêteurs recrutés en Amérique latine dans neuf pays ont fourni des résultats d’isolats à cette étude, y compris des centres médicaux en Argentine, au Brésil, au Chili, en Colombie, au Costa Rica, au Guatemala, au Mexique, au Pérou et au Venezuela. Il a été demandé à chaque site de tester 150 isolats locaux répartis entre un nombre défini de staphylocoques, d’entérocoques et de streptocoques. La conception du protocole a donné lieu à un grand nombre d’espèces pour chaque groupe de genres et les comparaisons des phénotypes résistants ont permis d’obtenir un nombre important de souches évaluables. Un total de 330 isolats répondant aux critères de résistance définis pour le dépistage ont été demandés par le coordinateur régional (Sao Paulo, Brésil) sur la base des valeurs de diamètre de zone du linézolide (£ 20 mm), de la vancomycine (£ 14 mm), de la quinupristine/dalfopristine (£ 18 mm) et de la teicoplanine (£ 10 mm). Les critères de référence des CMI des streptocoques ont été désignés comme suiveurs pour le linézolide (> 4 mg/ml), la trovafloxacine (> 1 mg/ml) et la quinupristine/dalfopristine (> 1 mg/ml). Parmi les isolats répondant à ces critères, seules 202 souches viables ont été reçues par le coordinateur régional et 67 ont été confirmées. Seuls les isolats présentant une résistance aux glycopeptides ou à la streptogramines ont été confirmés, et ceux-ci ont ensuite été transmis au coordinateur international de microbiologie (Iowa, USA) pour une caractérisation plus approfondie.

Collection des isolats bactériens. L’activité du spectre du linézolide et des agents antimicrobiens Gram-positifs et à large spectre comparatifs a été évaluée contre un total de 2640 isolats bactériens qualifiants. Ces souches étaient des isolats cliniquement significatifs provenant d’une grande variété d’infections de patients et une seule souche par patient devait être incluse pendant la période d’étude (1999-2000) selon les directives du protocole. Trois groupes de genres (150 souches totales/site) devaient être testés, notamment S. aureus (50 souches), CoNS (35 souches), entérocoques (40 souches) et streptocoques (25 souches). Les données collectées ont été envoyées au coordinateur régional et aux moniteurs internationaux aux États-Unis (Iowa et New York, États-Unis), ces derniers ayant saisi et traité tous les ensembles de données. Une identification au niveau de l’espèce à l’aide de Vitek (bioMérieux, St. Louis, MO, USA) et/ou de tests biochimiques a été réalisée si un profil de sensibilité inhabituel était préoccupant.

Parmi les organismes testés, un total de 1 582 isolats de Staphylococcus spp. ont été inclus dans l’étude, dont 586 et 262 souches étaient sensibles à l’oxacilline parmi S. aureus et CoNS, respectivement. Les espèces résistantes à l’oxacilline étaient également représentées et comprenaient 378 souches de S. aureus et 356 souches de CoNS. Une large collection d’Enterococcus spp. (599 souches) était dominée par E. faecalis (496 souches), suivie par E. faecium et des entérocoques non spécifiés testés, avec seulement 22 souches confirmées résistantes à la vancomycine. Les 437 isolats restants étaient des espèces streptococciques, dont S. pneumoniae (339 souches), le groupe viridans et les streptocoques b-hémolytiques. Les souches non pneumococciques ont été combinées pour les analyses car la sensibilité de ces deux groupes n’a pas varié de manière significative entre les composés testés. L’assurance de la qualité en utilisant des souches de contrôle de la qualité (CQ) ATCC appropriées pour la diffusion sur disque et la CMI comprenait S. aureus ATCC 25923 et 29213 et E. faecalis ATCC 29212. L’ensemble des tests de ces souches CQ a donné 212 résultats pour chaque antimicrobien testé selon la méthode (Etest ou diffusion sur disque). Les données des sites (cinq) présentant de nombreux résultats de CQ aberrants ont été éliminées de l’étude ou, si le résultat d’un seul médicament était constamment problématique, toutes les données relatives à cet agent n’ont pas été incluses dans l’analyse finale. Les analyses finales ont utilisé les données des tests de sensibilité de 24 participants de huit nations.

Méthodes de tests de sensibilité. Tous les participants ont utilisé la méthode de diffusion sur disque standardisée pour les agents pathogènes Gram positif non fastidieux ou la méthodologie Etest (MIC) (AB BIODISK, Solna, Suède) lorsqu’ils testaient les espèces streptococciques. Treize agents antimicrobiens ont été évalués contre les isolats non streptococciques à l’aide de la méthode de diffusion en disque sur des plaques de gélose Mueller-Hinton et comprenaient des composés à spectre Gram-positif, ainsi que des agents à spectre plus large. Ces médicaments testés comprenaient : le linézolide, les composés MLSB, les b-lactamines, les glycopeptides, la trovafloxacine, le chloramphénicol, la doxycycline et la gentamicine (niveau élevé ; Enterococcus spp. uniquement). Six composés au total (linézolide, quinupristine/dalfopristine, pénicilline, érythromycine, ceftriaxone et trovafloxacine) ont été testés contre les isolats streptococciques sur une gélose Mueller-Hinton complétée par 5 % de sang de mouton. Toutes les méthodes et les critères d’interprétation étaient conformes aux recommandations du NCCLS et/ou du fabricant. Les critères d’interprétation de la diffusion sur disque pour le linézolide étaient les suivants : pour Staphylococcus spp, S. pneumoniae et les streptocoques autres que S. pneumoniae, sensible à ³ 21 mm ; et pour Enterococcus spp, sensible à ³ 23 mm et résistant à £ 20 mm. Lors de l’utilisation des méthodes de CMI (Etest) pour le linézolide la susceptibilité a été définie à £ 2 mg/ml pour les streptocoques .

Résultats

L’activité du linézolide contre les staphylocoques. Le tableau 1 montre l’activité comparative et le spectre du linézolide testé par la méthode standardisée de diffusion sur disque contre 1 582 staphylocoques. Le linézolide, la quinupristine/dalfopristine et la vancomycine ont présenté une activité complète (taux de sensibilité de 100 %) contre tous les staphylocoques testés. La teicoplanine a été presque aussi efficace in vitro, mais de rares souches (0,7 à 6,7 %) ont présenté des zones dans le domaine de la non-sensibilité. Les diamètres de zone médians des quatre agents les plus efficaces n’ont varié que de façon mineure, le plus évident étant la puissance réduite de la quinupristine/dalfopristine contre les souches de S. aureus (25 ou 26 mm) par rapport aux isolats de CoNS (29-30 mm). Cette variation était approximativement égale à une réduction de la puissance d’un pas de dilution log2 pour les isolats de S. aureus.

L’activité des sept autres agents de comparaison était plus faible parmi les souches résistantes à l’oxacilline. Par exemple, les taux de sensibilité de S. aureus résistant à l’oxacilline (ORSA) ont été réduits de 99,5% pour la céfazoline, 94,2% pour la ceftriaxone, 78,6% pour la clindamycine, 69,1% pour l’érythromycine, 43,2% pour le chloramphénicol, 19,5% pour la doxycycline et 10,4% pour la trovafloxacine. La fluoroquinolone la plus récente, la trovafloxacine, est restée active contre 89,1% des ORSA et 87,7% des OR-CoNS.

L’activité du linézolide contre les entérocoques sensibles à la vancomycine. L’activité du linézolide par le test de diffusion sur disque contre 599 souches d’E. faecalis et E. faecium sensibles à la vancomycine plus 27 autres espèces d’entérocoques est résumée dans le tableau 2. Seuls le linézolide, la vancomycine et la teicoplanine ont présenté des spectres élevés in vitro contre ces souches (sensibilité de 93,1 à 100,0 % sans isolat résistant). La quinupristine/dalfopristine était active contre 92,8% des E. faecium sensibles à la vancomycine, mais seulement 13,4% des E. faecalis et 57,1% des autres entérocoques. L’ampicilline est restée une option thérapeutique contre E. faecalis (96,5 % sensible) et les autres Enterococcus spp. (92,9 %), mais pas contre E. faecium (42,2 %). Les céphalosporines, les macrolides et la clindamycine n’étaient généralement pas efficaces in vitro. Les spectres les plus larges parmi les autres agents testés ont été trouvés pour le chloramphénicol (64,0% sensible) et la trovafloxacine (73,4%) contre E. faecalis, et les deux mêmes médicaments plus la doxycycline contre E. faecium (59,0 – 78,3%).

L’activité du linézolide contre les entérocoques résistants à la vancomycine. La résistance à la vancomycine parmi les entérocoques (ERV) isolés dans cette enquête multicentrique était relativement peu fréquente et seules 22 souches (3,5 %) ont été détectées. Ces souches étaient réparties par espèce comme suit (tableau 3) : E. faecalis (sept souches), E. faecium (14 souches) et Enterococcus spp, NOS (une souche). Seuls deux pays (Argentine et Brésil) ont fourni des souches d’ERV. En Argentine, 14 isolats d’ERV ont été identifiés, dont une souche au phénotype van C et 13 souches d’E. faecium au phénotype van A. En revanche, le Brésil n’a identifié qu’un seul isolat d’ERV. En revanche, le Brésil n’avait qu’un seul ERV E. faecium (van A) et les sept autres isolats étaient des phénotypes van A trouvés chez E. faecalis .

Le tableau 3 montre la distribution du diamètre de zone rapporté autour de cinq disques antimicrobiens sélectionnés (linézolide, quinupristine/dalfopristine, ampicilline, chloramphénicol, doxycycline) lors du test des 22 ERV en Amérique latine. Tous les diamètres de zone du linézolide se situaient dans la plage de sensibilité (³ 24 mm), contrairement aux autres agents présentés dans le tableau 3. Les taux de sensibilité des autres agents allaient de 40,9 % (ampicilline) à 63,6 % (chloramphénicol et doxycycline). La quinupristine/dalfopristine était active contre 84,6 % des isolats d’ERV E. faecium d’Argentine ; la souche du Brésil présentait un profil de sensibilité intermédiaire. Aucun des ERV (E. faecalis) brésiliens n’était sensible à la nouvelle association de streptogramines.

L’activité du linézolide contre S. pneumoniae. Les souches de pneumocoques de cet essai in vitro ont été testées par Etest (AB BIODISK) et des résultats précis de CMI ont été générés sur une échelle de dilution de 15 log2 (tableau 4). Le linézolide, la quinupristine/dalfopristine et la trovafloxacine étaient actifs contre les 339 pneumocoques testés à des valeurs de CMI égales ou inférieures aux points de rupture du NCCLS . L’activité de chacun de ces médicaments puissants n’a pas été influencée négativement par les résistances à la pénicilline (tableau 4) ou aux macrolides (données non présentées). La CMI50 (0,5 mg/ml) et la CMI90 (0,75 mg/ml) du linézolide n’ont pas varié pour les souches de S. pneumoniae sensibles, intermédiaires ou résistantes à la pénicilline (tableau 4). En revanche, la puissance et/ou les spectres de l’érythromycine et de la ceftriaxone diminuaient à mesure que la résistance à la pénicilline augmentait. Bien que la ceftriaxone soit au moins 60 fois moins active contre les souches de S. pneumoniae résistantes à la pénicilline, cette céphalosporine de « troisième génération » a été jugée efficace contre 90,0 % des souches (CMI, £ 1 mg/ml). Pour les macrolides, les taux de résistance sont passés de 9,8 à 35,0 % chez les pneumocoques résistants à la pénicilline.

L’activité du linézolide contre les autres streptocoques. Les résultats des CMI pour les autres streptocoques du groupe b-hémolytique et viridans (98 souches) ont été combinés et présentés sous la forme d’un tableau de pourcentage cumulé inhibé (tableau 5). Toutes les CMI du linézolide étaient £ 2 mg/ml, et les CMI50 et CMI90 étaient respectivement de 0,5 et 1 mg/ml. La trovafloxacine a également inhibé toutes les souches à des concentrations égales ou inférieures à son point de rupture, et un seul isolat était résistant à la quinupristine/dalfopristine. L’agent le moins efficace in vitro était l’érythromycine avec un taux de sensibilité de 72,5 %, et le taux de sensibilité à la pénicilline n’était que de 86,7 %. Toutes les souches résistantes à la pénicilline étaient parmi les isolats de streptocoques du groupe viridans. Le taux de sensibilité à la ceftriaxone variait de 96,9 à 98,0 %.

Discussion

Le développement des oxazolidinones a permis de répondre avec succès aux besoins d’une classe d’antimicrobiens capable de traiter efficacement les cocci à Gram positif problématiques et résistants . Les résultats de cette étude établissent l’activité universelle du linézolide contre ces espèces à Gram positif isolées chez des patients des pays d’Amérique latine. Les rapports publiés précédemment par des études individuelles ont établi l’étendue de la puissance du linézolide contre les entérocoques, les staphylocoques et les streptocoques, l’activité se situant dans une gamme étroite de valeurs CMI (0,5 – 4 mg/ml). Ces résultats cités ont été corroborés par diverses études de surveillance au niveau national et régional du spectre du linézolide utilisant généralement des méthodes de qualité de référence acceptables .

Le mode d’action unique dirigé contre la synthèse des protéines où l’oxazolidinone inhibe le complexe d’initiation en se liant à la sous-unité ribosomale 50S minimise la probabilité de mutations sélectionnées préalables, et aucune résistance croisée n’a été observée avec d’autres agents . Cependant, des souches résistantes au linézolide sont apparues lors d’une chimiothérapie prolongée au cours des essais cliniques, notamment chez les patients porteurs de dispositifs à demeure infectés. Depuis la mise sur le marché clinique du linézolide, deux rapports ont également été publiés décrivant des Enterococcus spp. réfractaires au linézolide et un patient présentant un S. aureus avec une CMI de linézolide de > 32 mg/ml . Les mécanismes de résistance ont été étudiés et ces organismes contiennent des mutations du gène de l’ARNr 23S à G2447U et G2528U pour les mutants dérivés du laboratoire et à G2576U parmi les divers cas cliniques . Ces mutations sont rares et les patients recevant des traitements prolongés de linézolide doivent être étroitement surveillés pour détecter l’évolution des souches résistantes ; en fait, la CMI du linézolide des souches mutantes peut seulement s’élever à 8 mg/ml (une dilution log2 au-dessus du seuil de sensibilité), ce qui nécessite l’utilisation de procédures et de réactifs d’antibiogramme de qualité. Des mutations vers la résistance ont déjà été observées chez des agents pathogènes à Gram positif provenant de patients recevant des glycopeptides, des associations de streptogramines, de la rifampine, des macrolides et d’autres classes. En outre, des preuves ont émergé que la contamination environnementale par des entérocoques résistants au linézolide ou à la quinupristine/dalfopristine peut compromettre les patients par le biais d’infections nosocomiales, où aucune preuve d’exposition antérieure des patients à l’oxazolidinone n’a pu être déterminée .

A l’heure actuelle, en Amérique latine, l’activité et le spectre du linézolide étaient les plus complets parmi les agents surveillés, et les oxazolidinones semblent applicables à un large éventail de thérapies d’infection pour les cocci Gram-positifs multirésistants. Cette évaluation de base devrait servir de référence à toutes les études ultérieures des nouveaux agents dirigés contre les entérocoques, les staphylocoques et les streptocoques (streptogramines, oxazolidinones, fluoroquinolones de dernière génération, nouveaux glycopeptides). Indépendamment du spectre favorable du linézolide, des antibiogrammes doivent être réalisés pour guider le traitement, les souches dont les résultats des antibiogrammes sont non sensibles devant être transmises aux laboratoires de référence pour confirmation et caractérisation génétique. Cette pratique prudente semble être une nécessité pour éviter que des informations faussement résistantes aient un impact négatif sur l’utilisation de nouveaux agents tels que ceux décrits pour la quinupristine/dalfopristine .

Remerciements

Les coauteurs souhaitent remercier les personnes suivantes pour leur aide dans la préparation du manuscrit et la réalisation de cette étude : K. Meyer, M. Adelman, G. Wilton et J. Schentag. Cette étude a été financée par une subvention éducative/de recherche de Pharmacia & Upjohn.

1. Chen D.K., McGeer A., de Azavedo J.C., et al. Diminution de la sensibilité de Streptococcus pneumoniae aux fluoroquinolones au Canada. N Engl J Med 1999 ; 341:233-9.

2. Cormican M.G., Jones R.N. Résistance émergente aux agents antimicrobiens chez les bactéries Gram-positives. Entérocoques, staphylocoques et streptocoques non pneumococciques. Médicaments 1996;51(Suppl 1):6-12.

3. Fridkin, S.K. Staphylococcus aureus intermédiaire et résistant à la vancomycine : Ce que le spécialiste des maladies infectieuses doit savoir. Clin Infect Dis 2001;32:108-15.

4. Hiramatsu K., Aritaka N., Hanaki H., et al. Dissémination dans les hôpitaux japonais de souches de Staphylococcus aureus hétérogènement résistantes à la vancomycine. Lancet 1997;350:1670-3.

5. Klugman K.P., Feldman C. Streptococcus pneumoniae résistant aux pénicillines et aux céphalosporines. Un traitement émergent pour un problème émergent. Drugs 1999 ; 58:1-4.

6. Moellering, R.C. Entérocoques résistants à la vancomycine. Clin Infect Dis 1998;26:1196-9.

7. Sader H.S., Jones R.N., Ballow C.H., et al. Sensibilité antimicrobienne de la quinupristine/dalfopristine testée contre les cocci à Gram positif d’Amérique latine : Résultats de l’étude de surveillance mondiale SMART (GSMART). Br J Infect Dis 2001;5:21-31.

8. Jones R.N., Hare R.S., Sabatell, F.J., et al. Activité antimicrobienne in vitro à Gram positif de l’évernimicine (SCH 27899), un nouvel oligosaccharide, par rapport à d’autres antimicrobiens : A multicentre international trial. J Antimicrob Chemother 2001;47:15-25.

9. Chow J.W., Donahedian S.M., Zervos M.J. Emergence d’une résistance accrue à la quinupristine/dalfopristine pendant le traitement de la bactériémie à Enterococcus faecium. Clin Infect Dis 1997;24:90-1.

10. Cereda R.F., Sader H.S., Jones R.N., et al. Enterococcus faecalis résistant à la vancomycine et à la teicoplanine (phénotype Van A) isolé d’un patient ayant subi une greffe de moelle osseuse au Brésil. Br J Infect Dis 2001;5:40-6.

11. Jones R.N. The emergent needs for basic research, education, and surveillance of antimicrobial resistance : Problèmes face au rapport de l’American Society of Microbiology Task Force on Antibiotic Resistance. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:153-61.

12. Brickner S.J., Hutchinson D.K., Barbachyn M.R., et al. Synthèse et activité antibactérienne de U-100592 et U-100766, deux agents antibactériens de type oxazolidinone pour le traitement potentiel des infections bactériennes Gram-positives multirésistantes. J Med Chem 1996;39:673-9.

13. Diekema D.J., Jones R.N. Oxazolidinones : Une revue. Drugs 2000;59:7-16.

14. Fines M., Leclercq R. Activity of linezolid against gram-positive cocci possessing genes conferring resistance to protein synthesis inhibitor. J Antimicrob Chemother 2000;45:797-802.

15. Rybak M.J., Cappelletty D.M., Moldovan T., et al. Comparative in vitro activities and postantibiotic effects of the oxazolidinone compounds eperezolid (PNU-100592) and linezolid (PNU-100766) versus vancomycin against Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci, Enterococcus faecalis, and Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:721-4.

16. Shinabarger D. Mécanisme d’action des agents antibactériens de type oxazolidinone. Exp Opin Invest Drugs 1999 ; 8:1195-202.

17. Zurenko G.E., Yagi B.H., Schaadt R.D., et al. Activités in vitro de U-100592 et U-100766, nouveaux agents antibactériens de type oxazolidinone. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:839-45.

18. Slee A.M., Wuonola M.A., McRipley R.J., et al. Oxazolidinones, une nouvelle classe d’agents antibactériens synthétiques : Activités in vitro et in vivo de DuP 105 et DuP 721. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1791-7.

19. Gemmell C.G. Susceptibilité d’une variété d’isolats cliniques au linézolide : une comparaison européenne inter-pays. J Antimicrob Chemother 2001;48:47-52.

20. Mouton J.W., Jansz A.R. The DUEL study : Une évaluation in vitro multicentrique du linézolide par rapport à d’autres antibiotiques aux Pays-Bas. Clin Microbiol Infect 2001;7:486-91.

21. Jones R.N., Ballow C.H., Biedenbach D.J., et al. Multi-laboratory assessment of the linezolid spectrum of activity using the Kirby-Bauer disk diffusion method : Report of the Zyvox antimicrobial potency study (ZAPS) in the United States. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40:59-66.

22. Comité national pour les normes de laboratoire clinique. Normes de performance pour les tests de sensibilité aux disques antimicrobiens : Septième édition : Norme approuvée M2-A7. Wayne, PA:NCCLS, 2000.

23. Comité national pour les normes de laboratoire clinique. Méthodes pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens par dilution pour les bactéries à croissance aérobie. Document M7-A5. Comité national pour les normes de laboratoire clinique, Wayne, PA:NCCLS, 2000.

24. Comité national pour les normes de laboratoire clinique. Performance standard for antimicrobial susceptibility testing. Document M100-S12. Wayne, PA:NCCLS, 2002.

25. Comité européen sur les tests de sensibilité aux antibiotiques. Document définitif EUCAST E. Def 4.1 : Points de rupture du linézolide. Clin Microbiol Infect 2001;7:284.

26. Biedenbach D.J., Jones R.N. Disk diffusion test interpretive criteria and quality control recommendations for testing linezolid (U-100766) and eperezolid (U-100592) with commercially prepared reagents. J Clin Microbiol 1997;35:3198-3202.

27. Henwood C.J., Livermore D.M., Johnson A.P.,et al. Susceptibilité des cocci Gram-positifs de 24 hôpitaux britanniques aux agents antimicrobiens, y compris le linézolide. J Antimicrob Chemother 2000;46:931-40.

28. Zurenko G.E., Todd W.M., Hafkin B., et al. Development of linezolid-resistant Enterococcus faecium in two compassionate use program patients treated with linezolid. Dans Program and Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Canada, 1999. Résumé 848, p. 118. Société américaine de microbiologie, Washington, D.C., 1999.

29. Gonzales R.D., Schreckenberger P.C., Graham M.B., et al. Infections dues à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine et au linézolide. Lancet 2001;357:1179.

30. Tsiodras S., Gold H.S., Sakoulas G., et al. Résistance au linézolide dans un isolat clinique de Staphylococcus aureus. Lancet 2001;358:207-8.

31. Jones R.N., Della-Latta P., Lee L.V., Biedenbach D.J. Linezolid resistant Enterococcus faecium isolated from a patient without prior exposure to an oxazolidinone : Rapport du programme de surveillance antimicrobienne SENTRY. Diagn Microbiol Infect Dis 2002;42:137-9.

32. Willey B.M., Jones R.N., McGeer A., et al. Practical approach to the identification of clinically relevant Enterococcus species. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;34:165-71.