Aricept
EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans la notice :
- Troubles cardiovasculaires
- Nausea et vomissements
- Ulcère gastroduodénal et saignements gastro-intestinaux
- Perte de poids
- Troubles génito-urinaires
- Troubles neurologiques : Crises d’épilepsie
- Etats pulmonaires
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
ARICEPT a été administré à plus de 1700 personnes au cours d’essais cliniques dans le monde entier. Environ 1 200 de ces patients ont été traités pendant au moins 3 mois et plus de 1 000 patients ont été traités pendant au moins 6 mois. Des essais contrôlés et non contrôlés aux États-Unis ont inclus environ 900 patients. En ce qui concerne la dose la plus élevée de 10 mg/jour, cette population comprend 650 patients traités pendant 3 mois, 475 patients traités pendant 6 mois et 116 patients traités pendant plus d’un an. La fourchette d’exposition des patients est de 1 à 1 214 jours.
Maladie d’Alzheimer légère à modérée
Effets indésirables conduisant à l’abandon
Les taux d’abandon des essais cliniques contrôlés d’ARICEPT en raison d’effets indésirables pour les groupes de traitement par ARICEPT 5 mg/jour étaient comparables à ceux des groupes de traitement par placebo, soit environ 5 %.Le taux d’abandon des patients ayant reçu des escalades de 7 jours de 5 mg/jour à 10 mg/jour était plus élevé, soit 13 %.
Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’abandon, définis comme ceux survenant chez au moins 2 % des patients et atteignant deux fois ou plus l’incidence observée chez les patients sous placebo, sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1 : Most Common Adverse Reactions Leading to Discontinuationin Patients with Mild to Moderate Alzheimer’s Disease
| Adverse Reaction | Placebo (n=355) % |
5 mg/day ARICEPT (n=350) % |
10 mg/day ARICEPT (n=315) % |
| Nausea | 1 | 1 | 3 |
| Diarrhea | 0 | <1 | 3 |
| Vomiting | <1 | <1 | 2 |
Most Common Adverse Reactions
The most common adverse reactions, defined as thoseoccurring at a frequency of at least 5% in patients receiving 10 mg/day andtwice the placebo rate, are largely predicted by ARICEPT’s cholinomimeticeffects. Ces effets comprennent les nausées, la diarrhée, l’insomnie, les vomissements, les crampes musculaires, la fatigue et l’anorexie. Ces effets indésirables étaient souvent transitoires, se résolvant lors de la poursuite du traitement par ARICEPT sans qu’il soit nécessaire de modifier la dose.
Il existe des preuves suggérant que la fréquence de ces effets indésirables courants peut être affectée par le taux de titration. Une étude ouverte a été menée auprès de 269 patients ayant reçu un placebo dans les études de 15 et 30 semaines. Ces patients ont été amenés à une dose de 10 mg/jour sur une période de 6 semaines. Les taux d’effets indésirables courants étaient inférieurs à ceux observés chez les patients titrés à 10 mg/jour sur une semaine dans les essais cliniques contrôlés et étaient comparables à ceux observés chez les patients sous 5 mg/jour.
Voir le tableau 2 pour une comparaison des effets indésirables les plus courants après des schémas de titration d’une et six semaines.
Tableau 2 : Comparaison des taux d’effets indésirables chez les patients légers à modérés titrés à 10 mg/jour sur 1 et 6 semaines
| Adverse Reaction | No titration | One week titration | Six week titration | |
| Placebo (n=315) % |
5 mg/day (n=311) % |
10 mg/day (n=315) % |
10 mg/day (n=269) % |
|
| Nausea | 6 | 5 | 19 | 6 |
| Diarrhea | 5 | 8 | 15 | 9 |
| Insomnia | 6 | 6 | 14 | 6 |
| Fatigue | 3 | 4 | 8 | 3 |
| Vomiting | 3 | 3 | 8 | 5 |
| Muscle cramps | 2 | 6 | 8 | 3 |
| Anorexia | 2 | 3 | 7 | 3 |
Table 3 lists adverse reactions that occurred in at least2% of patients in pooled placebo-controlled trials who received either ARICEPT5 mg or 10 mg and for which the rate of occurrence was greater for patientstreated with ARICEPT than with placebo. In general, adverse reactions occurredmore frequently in female patients and with advancing age.
Table 3: Adverse Reactions in PooledPlacebo-Controlled Clinical Trials in Mild to Moderate Alzheimer’s Disease
| Adverse Reaction | Placebo (n=355) % |
ARICEPT (n=747) % |
| Percent of Patients with any Adverse Reaction | 72 | 74 |
| Nausea | 6 | 11 |
| Diarrhea | 5 | 10 |
| Headache | 9 | 10 |
| Insomnia | 6 | 9 |
| Pain, various locations | 8 | 9 |
| Dizziness | 6 | 8 |
| Accident | 6 | 7 |
| Muscle Cramps | 2 | 6 |
| Fatigue | 3 | 5 |
| Vomiting | 3 | 5 |
| Anorexia | 2 | 4 |
| Ecchymosis | 3 | 4 |
| Abnormal Dreams | 0 | 3 |
| Depression | <1 | 3 |
| Weight Loss | 1 | 3 |
| Arthritis | 1 | 2 |
| Frequent Urination | 1 | 2 |
| Somnolence | <1 | 2 |
| Syncope | 1 | 2 |
Maladie d’Alzheimer sévère (ARICEPT 5 mg/jour et 10 mg/jour)
ARICEPT a été administré à plus de 600 patients atteints de la maladie d’Alzheimer sévère au cours d’essais cliniques d’une durée d’au moins 6 mois, dont trois essais en double aveugle, contrôlés par placebo, dont deux avec une extension ouverte.
Réactions indésirables conduisant à l’abandon
Les taux d’abandon des essais cliniques contrôlés d’ARICEPT en raison de réactions indésirables pour les patients ARICEPT ont été d’environ 12% contre 7% pour les patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquents menant à l’abandon, définis comme ceux survenant chez au moins 2 % des patients sous ARICEPT et à une incidence deux fois plus élevée ou plus élevée que celle observée chez les patients sous placebo, étaient l’anorexie (2 % contre 1 % pour le placebo), les nausées (2 % contre <1 % pour le placebo), la diarrhée (2 % contre,0% placebo), et infection urinaire (2 % vs 1 % placebo).
Réactions indésirables les plus fréquentes
Les réactions indésirables les plus fréquentes, définies comme celles survenant à une fréquence d’au moins 5 % chez les patients recevant ARICEPT et atteignant deux fois ou plus le taux du placebo, sont largement prédites par les effets scholinomimétiques d’ARICEPT. Ces effets comprennent la diarrhée, l’anorexie, les vomissements, les nausées et les ecchymoses. Ces effets indésirables ont souvent été transitoires, se résolvant pendant la poursuite du traitement par ARICEPT sans qu’il soit nécessaire de modifier la dose.
Le tableau 4 énumère les effets indésirables qui sont survenus chez au moins2% des patients dans les essais contrôlés par placebo regroupés qui ont reçu ARICEPT 5 mg ou10 mg et pour lesquels le taux de survenue était plus élevé chez les patients traités par ARICEPT que par placebo.
Tableau 4 : Effets indésirables dans les essais cliniques contrôlés regroupés dans la maladie d’Alzheimer sévère
| Body System/Adverse Reaction | Placebo (n=392) % |
ARICEPT (n=501) % |
| Percent of Patients with any Adverse Reaction | 73 | 81 |
| Accident | 12 | 13 |
| Infection | 9 | 11 |
| Diarrhea | 4 | 10 |
| Anorexia | 4 | 8 |
| Vomiting | 4 | 8 |
| Nausea | 2 | 6 |
| Insomnia | 4 | 5 |
| Ecchymosis | 2 | 5 |
| Headache | 3 | 4 |
| Hypertension | 2 | 3 |
| Pain | 2 | 3 |
| Back Pain | 2 | 3 |
| Eczema | 2 | 3 |
| Hallucinations | 1 | 3 |
| Hostility | 2 | 3 |
| Increase in Creatine Phosphokinase | 1 | 3 |
| Nervousness | 2 | 3 |
| Fever | 1 | 2 |
| Chest Pain | <1 | 2 |
| Confusion | 1 | 2 |
| Dehydration | 1 | 2 |
| Depression | 1 | 2 |
| Dizziness | 1 | 2 |
| Emotional Lability | 1 | 2 |
| Hemorrhage | 1 | 2 |
| Hyperlipemia | <1 | 2 |
| Personality Disorder | 1 | 2 |
| Somnolence | 1 | 2 |
| Syncope | 1 | 2 |
| Urinary Incontinence | 1 | 2 |
Moderate To sévère de la maladie d’Alzheimer (ARICEPT 23 mg/jour)
ARICEPT 23 mg/jour a été administré à plus de 1300individus dans le monde lors d’essais cliniques. Environ 1050 de ces patients ont été traités pendant au moins trois mois et plus de 950 patients ont été traités pendant au moins six mois. La fourchette d’exposition des patients allait de 1 à plus de 500 jours.
Effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement
Le taux d’abandon d’un essai clinique contrôlé d’ARICEPT 23 mg/jour en raison d’effets indésirables était plus élevé (19%) que pour le groupe de traitement 10 mg/jour (8%). Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’arrêt du traitement, définis comme ceux survenant chez au moins 1% des patients et supérieurs à ceux survenant avec 10 mg/jour sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5 : Effets indésirables les plus fréquents conduisant à l’arrêt du traitement chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer modérée à sévère
| Adverse Reaction | 23 mg/day ARICEPT (n=963)% |
10 mg/day ARICEPT (n=471)% |
| Vomiting | 3 | 0 |
| Diarrhea | 2 | 0 |
| Nausea | 2 | 0 |
| Dizziness | 1 | 0 |
The majority of discontinuations due to adverse reactionsin the 23 mg group occurred during the first month of treatment.
Most Common Adverse Reactions With ARICEPT 23 mg/day
The most common adverse reactions, defined as thoseoccurring at a frequency of at least 5%, include nausea, diarrhea, vomiting,and anorexia.
Table 6 lists adverse reactions that occurred in at least2% of patients who received 23 mg/day of ARICEPT and at a higher frequency thanthose receiving 10 mg/day of ARICEPT in a controlled clinical trial thatcompared the two doses. In this study, there were no important differences inthe type of adverse reactions in patients taking ARICEPT with or withoutmemantine.
Table 6: Adverse Reactions in a Controlled ClinicalTrial in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease
| Adverse Reaction | 23 mg/day ARICEPT (n=963)% |
10 mg/day ARICEPT (n=471)% |
| Percent of Patients with any Adverse Reaction | 74 | 64 |
| Nausea | 12 | 3 |
| Vomiting | 9 | 3 |
| Diarrhea | 8 | 5 |
| Anorexia | 5 | 2 |
| Dizziness | 5 | 3 |
| Weight Loss | 5 | 3 |
| Headache | 4 | 3 |
| Insomnia | 3 | 2 |
| Urinary Incontinence | 3 | 1 |
| Asthenia | 2 | 1 |
| Contusion | 2 | 0 |
| Fatigue | 2 | 1 |
| Somnolence | 2 | 1 |
Postmarketing Experience
The following adverse reactions have been identifiedduring post-approval use of ARICEPT. Because these reactions are reportedvoluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible toreliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drugexposure.
Abdominal pain, agitation, aggression, cholecystitis,confusion, convulsions, hallucinations, heart block (all types), hemolyticanemia, hepatitis, hyponatremia, neuroleptic malignant syndrome, pancreatitis,rash, rhabdomyolysis, QTc prolongation, and torsade de pointes.
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