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Science de base

Les cétones sont le plus souvent détectées lorsque l’hydrolyse accélérée des triglycérides du tissu adipeux et l’augmentation de la perméabilité des acides gras hépatiques à travers la membrane mitochondriale interne (telle que produite par une diminution de l’insuline circulante et une augmentation du glucagon) provoquent une augmentation de la dégradation du glycogène, de la gluconéogenèse, de la lipolyse, de l’oxydation des acides gras et de la cétogenèse. Chez les individus normaux, les niveaux de cétone plasmatique sont autolimités, car à des concentrations de 2 à 4 mM et plus, la libération d’insuline est stimulée, prévenant ainsi l’acidocétose par une limitation de la lipolyse par l’insuline et la disponibilité des acides gras libres pour l’oxydation hépatique. Chez le diabétique insulinodépendant, les concentrations d’acides gras libres continuent d’augmenter de façon incontrôlée jusqu’à l’acidocétose. Outre le jeûne, la famine prolongée et le diabète non contrôlé, la cétonurie peut être observée dans d’autres conditions physiologiques. L’alcoolisme aigu et l’exercice physique intense et prolongé peuvent entraîner une cétonurie. Les corps cétoniques peuvent également être détectés dans l’urine au cours du troisième trimestre de la grossesse, du travail et de l’accouchement, de la période post-partum immédiate et, occasionnellement, pendant l’allaitement. La cétogenèse peut également être accrue chez le nouveau-né, entraînant une cétonurie importante. Ces conditions cliniques sont toutes caractérisées par une diminution temporaire de la disponibilité du glucose, une utilisation accrue du glucose et des niveaux élevés d’hormones contre-régulatrices ou associées au stress, comme le cortisol et l’épinéphrine.

Pour réduire la perte urinaire de ces importants carburants métaboliques, qui fournissent une quantité significative des besoins caloriques pendant le jeûne, le rein est capable de réabsorber une partie de la charge filtrée accrue de cétoacides. Une corrélation linéaire a été trouvée entre l’excrétion urinaire d’acétoacétate et la concentration plasmatique, une fois que le seuil rénal a été dépassé. La plupart des rapports ont décrit une relation linéaire similaire pour l’excrétion de l’hydroxybutyrate lorsque la charge filtrée augmente. À des niveaux plasmatiques élevés de corps cétoniques, les excrétions fractionnelles moyennes sont de 0,15 à 0,19 pour l’acétoacétate et l’hydroxybutyrate, respectivement. Ainsi, les corps cétoniques semblent être complètement réabsorbés par les tubules rénaux à de faibles concentrations plasmatiques, mais lorsque les niveaux plasmatiques augmentent et que la charge filtrée de corps cétoniques augmente, une cétonurie significative apparaît. Le taux de réabsorption net reste directement proportionnel à la charge filtrée de corps cétoniques de sorte que, malgré de fortes augmentations des concentrations plasmatiques, les taux d’excrétion d’environ 20 % de la charge filtrée restent inchangés. Les preuves les plus récentes soutiendraient la conclusion qu’il n’existe pas de maximum tubulaire pour les corps cétoniques ou que cela dépasse les charges filtrées élevées observées lors des études sur la famine. Puisque les taux d’excrétion sont relativement inchangés, les taux de réabsorption doivent donc augmenter. Les mécanismes qui augmentent ce taux de réabsorption sont inconnus, mais il a été démontré que les taux de réabsorption ne sont pas altérés par la réduction du volume extravasculaire et de l’équilibre sodique qui accompagnent la famine et le diabète décompensé.

Des études chez le rat ont démontré une diminution initiale de la réabsorption fractionnelle des concentrations d’hydroxybutyrate, mais il n’y avait pas d’autre diminution lorsque la concentration d’hydroxybutyrate était augmentée à des niveaux plus élevés. Ces données peuvent suggérer l’existence de systèmes de transport rénal saturables et non saturables pour l’hydroxybutyrate. Le taux de transport maximal de la composante saturable est atteint à une concentration artérielle d’environ 1,7 mM. Bien que l’utilisation rénale de l’hydroxybutyrate augmente avec les niveaux artériels de cet acide cétonique, elle n’affecte pas le taux de réabsorption net. Le taux de réabsorption de l’hydroxybutyrate est toujours supérieur à son utilisation. Comme chez l’homme, le taux d’excrétion de l’acétoacétate chez le rat est directement proportionnel à son taux de filtration. Aucun taux maximal n’a été observé, ce qui indique qu’un mécanisme non saturable de réabsorption de l’acétoacétate est également présent dans le rein. La réabsorption de l’acétoacétate est diminuée par des niveaux croissants d’hydroxybutyrate, indiquant un mécanisme de transport tubulaire commun et compétitif. L’acétoacétate n’est pas libéré par le rein dans le sang lorsque l’utilisation de l’hydroxybutyrate augmente, mais il y a une utilisation nette simultanée de l’acétoacétate par le rein. Cette utilisation a eu tendance à augmenter avec l’augmentation des concentrations artérielles d’acétoacétate. Il a été prouvé qu’avec des niveaux plus faibles de réabsorption de l’acétoacétate, les taux d’utilisation plus élevés étaient soutenus par l’absorption cellulaire à partir du sang péritubulaire. Enfin, on sait que des vésicules membranaires isolées de la bordure en brosse du rein de rat contiennent un système de transport dépendant du gradient de sodium qui transporte les corps cétoniques dans un espace osmotiquement réactif. Le transporteur démontre une inhibition réciproque entre l’acétoacétate et l’hydroxybutyrate, une diffusion d’échange accélérée, une saturation et une inhibition compétitive, et un manque de sensibilité à l’ouabaïne.

L’utilisation rénale des deux cétoacides représente environ 50 % du renouvellement des corps cétoniques perfusés. Ainsi, le métabolisme oxydatif représente une fraction majeure de la clairance rénale mesurée des corps cétoniques dans le sang. En cas de famine prolongée, on a calculé que la réabsorption rénale des corps cétoniques permet d’économiser environ 225 Kcal/jour, qui seraient autrement perdus dans l’urine. Jusqu’à 60 % de ces corps cétoniques sont consommés par le rein, et le reste est libéré pour être utilisé par le système nerveux central pendant la privation de glucose. La capacité du rein à réabsorber les corps cétoniques préserve également les ions sodium, potassium et ammonium, puisque l’électroneutralité urinaire à l’excrétion équimolaire des cations est nécessaire lors de la perte de ces anions. Pendant les premiers jours de jeûne ou tout au long de l’évolution de l’acidocétose diabétique, le sodium et le potassium sont perdus avec l’excrétion des corps cétoniques. Si la famine se poursuit, le cation obligatoire accompagnant les corps cétoniques devient l’ion ammonium. La réabsorption des corps cétoniques permet donc d’épargner non seulement les calories mais aussi l’azote ammoniacal, conservant ainsi au moins 7g d’azote par jour.