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Variabilité pharmacocinétique interpatient

Lors de la description de la pharmacocinétique d’un médicament, il est important de considérer l’étendue de la variabilité interpatient, souvent représentée par le coefficient de variation (rapport de l’écart-type à la moyenne). Les patients cancéreux peuvent présenter un dysfonctionnement hépatique ou rénal important, ainsi que d’autres anomalies qui entraînent des modifications des paramètres pharmacocinétiques (Tableau 46-3). L’identification des différences génétiques dans le métabolisme des médicaments peut être particulièrement fructueuse pour comprendre la variabilité pharmacocinétique.124 Il a été démontré que de telles variations pharmacogénétiques étaient importantes pour expliquer la variabilité observée après l’administration de 6-mercaptopurine,125,126 de 5-FU, d’amonafide,127-129 et d’irinotécan.130-133

Tableau 46-3

Sources potentielles de variabilité pharmacocinétique inter-patients chez les patients atteints de cancer.

Les études de la variabilité pharmacocinétique entre patients sont potentiellement d’une grande importance pour l’optimisation des traitements antinéoplasiques. La variabilité de l’absorption gastro-intestinale n’est généralement pas prise en compte dans l’utilisation d’agents antinéoplasiques administrés par voie orale, même si des médicaments tels que le cyclophosphamide, le chlorambucil, le melphalan et l’étoposide sont couramment administrés par voie orale pour diverses tumeurs malignes.2 Le pourcentage d’absorption d’un médicament est appelé biodisponibilité, c’est-à-dire le rapport entre l’ASC plasmatique après administration orale et l’ASC plasmatique après administration intraveineuse de la même dose. La biodisponibilité peut être influencée par le métabolisme du médicament dans le tractus gastro-intestinal ou le foie ainsi que par l’absorption. L’isomère (6S) de la leucovorine, par exemple, a une biodisponibilité limitée principalement en raison de sa conversion rapide en 5-méthyltétrahydrofolate avant d’atteindre la circulation systémique.134 En revanche, la biodisponibilité de la leucovorine (6R) est limitée principalement par l’absorption. La biodisponibilité est souvent très variable et imprévisible,25,135-138 et peut être accentuée par l’administration concomitante d’autres agents chimiothérapeutiques, en particulier ceux qui produisent une toxicité pour la muqueuse gastro-intestinale.120

La variabilité de la distribution des médicaments peut être attribuée aux changements de taille du corps ou au rapport entre la graisse et la masse totale.139 Dans ce dernier cas, il peut y avoir une modification de la distribution des médicaments lipophiles, ce qui inclut la plupart des médicaments anticancéreux à base de produits naturels et leurs analogues. L’exemple le mieux décrit de distribution anormale des médicaments est le retard de la clairance du méthotrexate dû à l’accumulation et à la libération lente du médicament dans les ascites ou les épanchements pleuraux.140 Les demi-vies d’élimination terminale de la doxorubicine, du cyclophosphamide et de l’ifosfamide sont prolongées chez les patients obèses.141,142 Dans le cas de la doxorubicine et du cyclophosphamide, cela semble être dû à une réduction de la clairance, tandis que dans le cas de l’ifosfamide, cela est lié à une augmentation du volume de distribution du médicament.141

De nombreux patients atteints de cancer avancé présentent des anomalies des tests de la fonction hépatique ou des lésions de masse connues au sein du foie, souvent en association avec une malnutrition importante. Étant donné que de nombreux agents antinéoplasiques sont métabolisés ou excrétés par le foie, la reconnaissance d’une élimination altérée par le foie devient importante pour l’optimisation de la posologie de la chimiothérapie. Malheureusement, l’altération de l’élimination ou du métabolisme hépatique des médicaments n’est pas facilement prévisible. Il est clair que les patients présentant une hyperbilirubinémie sévère due à une substitution ou à une obstruction parenchymateuse sont susceptibles de présenter une élimination altérée.143 Cependant, on ne reconnaît pas souvent que de nombreux patients présentant des taux de bilirubine sérique normaux peuvent avoir une faible clairance du médicament entraînant une ASC élevée et une toxicité correspondante. Une diminution de l’albumine sérique (chez les patients dont les concentrations de bilirubine sérique sont normales) a été associée à une diminution de l’élimination hépatique de l’antipyrine, un médicament marqueur couramment utilisé, ainsi que de la vinblastine et du trimétrexate.144-147 Ainsi, les patients dont l’albumine sérique est inférieure à 2,5 g/dL peuvent présenter un risque accru de toxicité et sont des candidats potentiels à une réduction de la dose des agents nécessitant un métabolisme ou une excrétion hépatique. À l’heure actuelle, il existe peu de directives fermes utiles pour une posologie précise des antinéoplasiques dans le cadre d’une maladie hépatique évidente.148-150

En revanche, les altérations de la fonction rénale sont généralement corrélées à la clairance rénale des médicaments, puisque la clairance rénale des médicaments tend à être corrélée à la clairance de la créatinine. Ceci a été bien établi pour le carboplatine, pour lequel une relation ferme existe entre la fonction rénale et la clairance du carboplatine. Cette relation peut être utilisée de manière prospective pour modifier la dose de carboplatine et éviter une toxicité excessive.151-153 En outre, une étude récente a suggéré qu’une réduction de la dose de topotécan est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré.154

Les anomalies de la liaison aux protéines sont courantes, mais ont rarement un impact sur le résultat clinique. De nombreux médicaments anticancéreux, tels que les alcaloïdes de Vinca et l’étoposide, sont fortement liés aux protéines.143,155,156 Les modifications de la liaison aux protéines peuvent affecter la clairance du médicament.157 Plus important encore, une liaison anormale aux protéines doit être prise en compte dans l’interprétation des concentrations plasmatiques totales de médicament mesurées, car une diminution de la liaison aux protéines entraînera une augmentation relative du médicament libre pharmacologiquement actif.143,158