Doxycycline comparée à la pénicilline benzathine pour le traitement de la syphilis précoce

Abstract

Contexte. La doxycycline est l’agent de deuxième ligne recommandé de préférence pour le traitement de la syphilis, bien que les données d’efficacité issues d’essais contrôlés fassent défaut. Nous avons comparé les réponses sérologiques des patients atteints de syphilis précoce traités par doxycycline avec les réponses des patients traités par benzathine pénicilline G (BPG).

Méthodes. Tous les patients ayant reçu un diagnostic de syphilis précoce fréquentant 2 cliniques publiques de maladies sexuellement transmissibles à Baltimore, Maryland, et traités par doxycycline (100 mg par voie orale, deux fois par jour pendant 14 jours) entre octobre 1993 et juin 2000 étaient éligibles. Les patients traités par BPG (une dose unique de 2,4 millions d’unités par voie intramusculaire) ont été sélectionnés comme groupe témoin. Les critères d’inclusion comprenaient un diagnostic de syphilis primaire, secondaire ou latente précoce enregistré par un clinicien, avec des résultats de tests sérologiques réactifs au moment du diagnostic et au moins un titre de test sérologique de suivi. L’échec sérologique a été défini comme l’absence d’une chute de 4 fois du titre de la réagine plasmatique rapide 270-400 jours après le traitement, ou une augmentation de 4 fois du titre 30-400 jours après le traitement.

Résultats. Au cours de la période d’étude, 1558 patients ont été traités pour une syphilis précoce, et 87 ont reçu de la doxycycline. Parmi ceux traités par doxycycline, 34 répondaient aux critères d’inclusion. Soixante-treize patients d’un groupe de 200 personnes appariées selon l’âge et traitées par le GPB, sélectionnées au hasard, ont satisfait aux critères d’inclusion. Quatre patients ont connu un échec sérologique dans le groupe BPG (5,5 % ; intervalle de confiance à 95 %, 1,6 %-13,8 %) et aucun dans le groupe doxycycline (0 % ; IC à 95 %, 0 %-10,3 % ; P = 0,2). Les délais médians de réponse sérologique réussie pour les patients des groupes doxycycline et BPG étaient respectivement de 106 jours (IC 95 %, 75-149 jours) et 137 jours (IC 95 %, 111-172 jours) (P = 0,6 ).

Conclusion. La doxycycline semble être un agent efficace pour le traitement de la syphilis précoce.

Aux États-Unis, la benzathine pénicilline G (BPG) est l’agent de première ligne recommandé pour le traitement de la syphilis précoce (aux stades primaire, secondaire et latent précoce) . La doxycycline, la ceftriaxone et l’azithromycine sont recommandées comme agents de rechange chez les patientes non enceintes qui ne peuvent tolérer le traitement à la BPG. Chez les patients présentant une grave allergie à la pénicilline, il peut être impossible d’utiliser la ceftriaxone. Récemment, un nombre accru de cas de syphilis résistants à l’azithromycine a été signalé dans certaines régions où l’utilisation de l’azithromycine est élevée. La doxycycline (100 mg par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours) est approuvée comme traitement alternatif privilégié, malgré le manque de données sur son efficacité.

À la fin des années 1950, des données sur l’utilisation réussie des dérivés de la tétracycline, la chlortétracycline (Aureomycin, Wyeth) et l’oxytétracycline (Terramycin, Pfizer), pour le traitement de la syphilis ont été publiées . Les tétracyclines constituaient une classe alternative efficace d’agents antitréponémiques. En 1956, on a signalé l’utilisation réussie de la tétracycline (2 g par voie orale pendant 12 jours) chez 4 patients atteints de syphilis précoce. L’introduction de la doxycycline, un dérivé de la tétracycline présentant une meilleure biodisponibilité orale et moins d’effets secondaires, a suscité un intérêt croissant pour son utilisation dans le traitement de la syphilis. Cependant, il n’y a pas eu d’essais contrôlés pour évaluer l’efficacité de la doxycycline. Dans une étude d’observation non contrôlée réalisée en 1979, Onoda a évalué les effets thérapeutiques de la doxycycline (100 mg par voie orale deux fois par jour pendant 28 jours, répétés 2 à 4 fois au cours de l’année) sur les réponses sérologiques des patients atteints de syphilis. Le taux de réponse était de 100 % chez les patients atteints de syphilis primaire (n = 5), de 90 % chez les patients atteints de syphilis secondaire et latente précoce (n = 10) et de 68 % chez les patients atteints de syphilis latente tardive (n = 16). Dans une autre étude non contrôlée de Harshan et Jayakumar , 40 patients atteints de syphilis précoce ont été traités par doxycycline (100 mg par jour par voie orale pendant 10 à 15 jours). Les 20 patients qui ont suivi le traitement jusqu’au bout ont tous répondu au traitement, et aucun n’a connu de rechute pendant la période de suivi de 9 mois. Aucune de ces études n’a utilisé les doses de doxycycline actuellement recommandées par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Nous avons mené une étude cas-témoins rétrospective pour comparer les taux de réponse sérologique des patients atteints de syphilis précoce traités avec les doses de BPG et de doxycycline recommandées par les CDC.

Méthodes

Cadre de l’étude. Nous avons mené une étude rétrospective basée sur les dossiers. Les participants étaient des adultes âgés de ⩾18 ans atteints de syphilis précoce (aux stades primaire, secondaire ou latent précoce) qui ont été diagnostiqués dans l’une des 2 cliniques publiques de maladies sexuellement transmissibles de Baltimore, Maryland, entre octobre 1993 et juin 2000. Cette étude a été approuvée par les comités d’examen institutionnels des institutions médicales Johns Hopkins et du département de santé de la ville de Baltimore.

Collecte des données et définitions. Les diagnostics de syphilis primaire, secondaire et latente précoce ont été effectués par des cliniciens formés dans les cliniques de maladies sexuellement transmissibles sur la base des critères actuels du CDC . Les patients ont été dépistés à l’aide du test Rapid Plasma Reagin non tréponémique ; les patients dont les échantillons ont eu une réaction sérologique ont ensuite été confirmés comme ayant la syphilis à l’aide du test d’absorption des anticorps tréponémiques fluorescents. Les patients atteints de syphilis primaire dont les résultats des tests sérologiques n’étaient pas réactifs au moment du traitement ont été exclus, car cette étude s’est concentrée sur les réponses sérologiques.

Les informations sur les caractéristiques démographiques, la raison de la visite à la clinique, les risques comportementaux du patient et du partenaire sexuel, le stade de la syphilis et le traitement ont été recueillies à l’aide d’un formulaire de rencontre clinique standardisé. Les cliniciens ont saisi les données cliniques ; le formulaire a été scanné dans une base de données de la clinique, puis relié aux résultats de laboratoire obtenus pour les échantillons prélevés ce jour-là. Toutes les procédures de diagnostic, de dépistage et de saisie des données étaient des pratiques cliniques standard. Toutes les données provenant de visites de suivi dans l’un ou l’autre des centres de traitement des maladies sexuellement transmissibles ont également été saisies. Pour capturer tous les résultats des tests sérologiques de suivi disponibles, nous avons obtenu les résultats des tests sérologiques d’un registre de la syphilis à l’échelle de l’État qui comprenait les résultats des lieux de test publics et privés dans tout l’État du Maryland.

Tous les patients fréquentant les 2 cliniques de maladies sexuellement transmissibles de Baltimore entre 1993 et 2000 qui ont été diagnostiqués et traités pour une syphilis précoce étaient éligibles. Le traitement consistait en la doxycycline (100 mg par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours) ou le BPG (une dose unique de 2,4 millions d’unités par voie intramusculaire). Pour être inclus dans l’étude, au moins 2 titres sérologiques (un titre initial au moment du traitement et au moins un titre de suivi 270-400 jours après la date du traitement) étaient nécessaires. Deux à trois patients traités par le GPB ont été choisis pour chaque patient traité par la doxycycline sur la base de l’année de naissance afin d’assurer un échantillon éligible adéquat de patients traités par le GPB.

L’échec sérologique a été défini comme une augmentation d’un facteur 4 des titres rapides de la réagine plasmatique 30-400 jours après le traitement ou l’absence d’une chute d’un facteur 4 des titres rapides de la réagine plasmatique 270-400 jours après le traitement sans aucun signe de réinfection sur la base des dossiers des spécialistes de l’intervention sanitaire. Comme il ne s’agissait pas d’une étude prospective, nous avons utilisé un seuil de 400 jours pour capturer la plupart des patients revenant pour leurs tests sérologiques de suivi à 12 mois. De même, bien que nous nous intéressions aux échecs sérologiques survenant 1 an après le traitement, les résultats des tests sérologiques de suivi obtenus 270-400 jours après le traitement étaient acceptables. Les dossiers des spécialistes de l’intervention sanitaire ont été examinés pour tous les patients qui n’ont pas répondu au traitement, et les patients dont l’échec thérapeutique a été jugé secondaire à une réinfection ont été exclus.

Nous avons également comparé le temps de réponse sérologique entre les patients recevant la doxycycline et les patients recevant le BPG. Le temps de réponse sérologique a été défini comme la première date après le traitement où une baisse de 4 fois des titres de la réagine plasmatique rapide a été documentée.

Analyse des données. Des modèles statistiques temps-événement ont été utilisés. Les courbes de Kaplan-Meier ont été construites , et le test non paramétrique du log-rank a été utilisé pour déterminer l’égalité des fonctions de survie. La taille de l’échantillon étant limitée et le nombre de patients en échec thérapeutique étant faible, les modèles multivariables n’ont pas été utilisés. Le test χ2 a été utilisé pour comparer des proportions indépendantes. Le test de l’échantillon de K pour l’égalité des médianes a été utilisé pour comparer les valeurs médianes indépendantes. Les valeurs P <.05 ont été considérées comme représentant une signification statistique. Les données ont été analysées à l’aide de Stata/SE pour Windows, version 8.2 (Stata).

Résultats

La figure 1 résume le processus de sélection des patients éligibles. Au total, 87 patients ont été traités par la doxycycline. Le tableau 1 résume les caractéristiques démographiques et cliniques des groupes traités par la doxycycline et par le GPB. Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans les caractéristiques démographiques ou cliniques entre les 2 groupes, bien qu’une tendance statistique des patients traités par doxycycline à recevoir un diagnostic de maladie latente précoce et à avoir des antécédents de syphilis était évidente. Les caractéristiques des personnes exclues de l’étude sont également présentées. Comme 187 cas séronégatifs de syphilis primaire ont été exclus de l’analyse, les personnes exclues étaient plus susceptibles d’avoir une syphilis primaire.

Il y avait un total de 6 patients qui semblaient connaître un échec thérapeutique. Tous faisaient partie du groupe de traitement BPG. Parmi les 6, les dossiers d’enquête des spécialistes de l’intervention sur la maladie ont indiqué que 2 échecs de traitement étaient probablement le résultat d’une réinfection. Ainsi, il y a eu 4 patients avec un échec sérologique dans le groupe BPG (5,5% ; IC 95%, 1,6%-13,8%) et 0 patient avec un échec sérologique dans le groupe doxycycline (0%, IC 95%, 0%-10,3% ; P = .2). Parmi les 4 patients présentant un échec sérologique, 1 patient atteint de syphilis secondaire a vu ses titres multipliés par 4 (de 1:256 à 1:1024) 164 jours après le traitement, 1 patient atteint de syphilis latente précoce a vu ses titres multipliés par 4 (de 1:16 à 1:64) 267 jours après le traitement, et 2 patients (1 atteint de syphilis secondaire et l’autre de syphilis latente précoce) n’ont pas atteint une diminution par 4 de leurs titres 378 et 344 jours après le traitement, respectivement. Aucun des patients n’a vu ses titres diminuer d’un facteur 4 et augmenter par la suite (il ne s’agissait donc pas de  » rechutes « ). Seul 1 des 4 patients ayant connu un échec thérapeutique avait des antécédents de syphilis, et 2 étaient connus pour être infectés par le VIH.

Des courbes de Kaplan-Meier ont été générées en comparant le délai d’échec thérapeutique entre le groupe de traitement par doxycycline et le groupe de traitement par BPG. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les 2 courbes (test du log-rank, P = 0,2). Parmi les patients qui ont eu une réponse sérologique au traitement (figure 2), les délais médians de réponse sérologique dans les groupes de traitement par doxycycline et de traitement par BPG étaient respectivement de 106 jours (IC 95 %, 75-149) et 137 jours (IC 95 %, 111-172) (test log-rank, P = .6 ).

Discussion

« Les preuves sur lesquelles sont basées les recommandations pour le traitement de la syphilis restent inadéquates pour une maladie aussi compliquée » est la conclusion souvent citée que Rolfs a écrite dans sa revue exhaustive de 1995 des données sur lesquelles étaient basées les recommandations du CDC pour le traitement de la syphilis. Peu de choses ont changé depuis lors. Les lignes directrices américaines et européennes pour le traitement de la syphilis citent la doxycycline comme médicament de remplacement privilégié pour le traitement de la syphilis précoce si le patient est allergique à la pénicilline ou refuse la thérapie parentérale. La base de cette recommandation repose en grande partie sur l’efficacité des autres tétracyclines dans le traitement de la syphilis et sur l’absence d’alternatives plus commodes. Ce raisonnement est sans doute soutenu par les propriétés pharmacocinétiques félines de la doxycycline.

Notre étude suggère que la doxycycline est une alternative raisonnable lors du traitement des patients atteints de syphilis précoce qui ne peuvent pas être traités en toute sécurité avec le BPG. Aucun des patients de notre étude ne présentait de signes d’échec thérapeutique 270 à 400 jours après le traitement par la doxycycline. Nos résultats sont cohérents avec ceux de Harshan et al, qui n’ont constaté aucun échec thérapeutique chez les 20 patients atteints de syphilis primaire et secondaire qui ont été traités avec la moitié de la dose de doxycycline utilisée dans l’étude actuelle. De même, dans l’étude d’Onoda , seul 1 patient sur 15 atteints de syphilis précoce présentait des preuves sérologiques de non-réponse au traitement 4 mois après le traitement par doxycycline. Comme le patient avait été perdu de vue, on ne sait pas si une réponse sérologique aurait pu être obtenue avec un suivi plus long. Dans l’ensemble, nos données, ainsi que ces rapports, fournissent une base pour l’utilisation de la doxycycline comme option thérapeutique alternative dans le traitement de la syphilis précoce.

Le taux d’échec sérologique parmi les patients qui ont reçu le GPB était de 5,5%, ce qui est cohérent avec la fourchette de 2% à 12% d’échec du traitement rapportée dans d’autres études évaluant l’efficacité de la pénicilline . Le large éventail des estimations peut être lié aux variations des formulations et des dosages de pénicilline, en plus des différentes méthodes adoptées par chaque étude. Comme on pouvait s’y attendre, les 4 patients qui ont connu un échec thérapeutique dans notre étude avaient dépassé le stade primaire de la syphilis, et la moitié d’entre eux étaient connus pour être infectés par le VIH. La plupart des études suggèrent une probabilité plus élevée d’échecs sérologiques chez les patients présentant une syphilis plus avancée, une infection par le VIH et des antécédents de syphilis. Il convient de noter que le groupe de traitement par le GPB comptait près de deux fois plus de patients infectés par le VIH que le groupe de traitement par la doxycycline. Bien que notre étude ne soit pas assez importante pour que l’infection par le VIH soit statistiquement significative, si les personnes infectées par le VIH présentaient un risque accru d’échec sérologique, cela pourrait avoir augmenté le taux d’échec dans le groupe recevant le BPG.

Le temps nécessaire pour obtenir une diminution du titre de 4 fois a également été évalué dans cette étude. Bien que les données n’aient pas été recueillies de manière prospective, les deux groupes avaient des durées de suivi similaires et un nombre similaire de titres sérologiques de suivi. Nous avons cherché à savoir si les patients traités par doxycycline présentaient un retard dans la réponse sérologique documentée, par rapport aux patients traités par BPG. Le temps médian pour obtenir une réponse sérologique adéquate était similaire dans les deux groupes. En raison de la nature rétrospective des analyses, le temps mesuré peut être une surestimation du temps réel nécessaire pour obtenir une baisse de 4 fois des titres. Cependant, le taux de réponse de ∼75 % à 6 mois dans notre étude est en accord avec les données publiées précédemment sur la réponse sérologique au traitement dans la syphilis précoce .

Cette étude présente plusieurs autres limites. Comme c’est le cas pour toutes les études rétrospectives, en particulier celles dans lesquelles la population d’étude finale et éligible est une fraction de la population initiale, les biais de sélection et d’information doivent être reconnus. Les 107 patients inclus dans cette étude étaient ceux qui avaient des tests sérologiques de suivi documentés. Ils peuvent ne pas être représentatifs de la population dans son ensemble. Cependant, notre résultat principal ne serait confondu que par une perte différentielle de suivi sur la base du type de traitement. Comme la proportion de perdus de vue dans les groupes de traitement par doxycycline et de traitement par BPG était similaire, il semble peu probable que des pertes différentielles aient biaisé les résultats.

Malgré la base de données à l’échelle de l’État qui saisit tous les résultats des tests sérologiques de syphilis réactifs obtenus dans les milieux privés et publics de l’État du Maryland, près de 60 % des patients traités n’avaient aucune preuve de tests sérologiques de suivi après le traitement. Il est possible que certains patients atteints de syphilis aient séro-répondu, que d’autres aient quitté la juridiction, que certains aient utilisé des pseudonymes lors du diagnostic initial, et que certains résultats sérologiques réactifs aient été déclarés de manière incomplète au département de santé de l’État. Cela suggère néanmoins qu’au moins un nombre significatif de patients traités dans nos cliniques ne reviennent pas pour documenter l’efficacité thérapeutique, ce qui nécessite un suivi à long terme pour évaluer les complications. En outre, notre étude n’a pas évalué les cas d’échec clinique. Parmi les 4 patients qui ont connu un échec sérologique, 2 ont été suivis dans une clinique et aucun n’avait de preuve d’échec clinique. Comme c’est le cas pour toutes les études qui évaluent les réponses thérapeutiques chez les patients atteints de syphilis, qu’elles soient prospectives ou rétrospectives, la question de l’échec du traitement par rapport à la réinfection ne peut jamais être totalement tranchée. Nous avons examiné les dossiers de terrain de tous les patients présentant un échec sérologique pour tenter de minimiser le biais d’identification des résultats. Comme aucun des patients du groupe doxycycline n’a connu d’échec thérapeutique, ce biais est moins préoccupant. Enfin, le nombre relativement faible de patients et l’absence d’échec thérapeutique dans le groupe doxycycline ont rendu inutile toute tentative d’utiliser des modèles multivariables.

La question de savoir si la doxycycline est supérieure au GPB ne peut être abordée que par un vaste essai clinique. Cependant, les données d’efficacité relativement bonnes avec le BPG à dose unique rendraient superflu un tel essai coûteux. En résumé, bien que petite, cette étude suggère que la recommandation de la doxycycline comme agent alternatif préféré dans le traitement de la syphilis précoce est raisonnable.

Remerciements

Nous tenons à remercier le personnel du département de la santé de la ville de Baltimore pour avoir coordonné l’accès à l’abstraction des données.

Soutien financier. National Institutes of Health (5R01AI045724 à A.M.R.).

Conflits d’intérêts potentiels. All authors: no conflicts.