Eprex 4 000 UI/ml solution injectable en seringue préremplie

Groupe pharmacothérapeutique : anti-anémique, code ATC : B03XA01.

Mécanisme d’action

L’érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique produite principalement par le rein en réponse à l’hypoxie et est le régulateur clé de la production de globules rouges (GR). L’EPO est impliquée dans toutes les phases du développement érythroïde, et son principal effet se situe au niveau des précurseurs érythroïdes. Après s’être liée à son récepteur de surface cellulaire, l’EPO active des voies de transduction du signal qui interfèrent avec l’apoptose et stimulent la prolifération des cellules érythroïdes. L’EPO humaine recombinante (époétine alfa), exprimée dans des cellules d’ovaire de hamster chinois, a une séquence de 165 acides aminés identique à celle de l’EPO urinaire humaine ; les deux sont indiscernables sur la base d’essais fonctionnels. Le poids moléculaire apparent de l’érythropoïétine est de 32 000 à 40 000 daltons.

L’érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Les récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales.

Effets pharmacodynamiques

Volontaires en bonne santé

Après l’administration de doses uniques (20 000 à 160 000 UI par voie sous-cutanée) d’époétine alfa, une réponse dose-dépendante a été observée pour les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, notamment : réticulocytes, GR et hémoglobine. Un profil concentration-temps défini avec un pic et un retour à la ligne de base a été observé pour les changements du pourcentage de réticulocytes. Un profil moins défini a été observé pour les GR et l’hémoglobine. En général, tous les marqueurs pharmacodynamiques ont augmenté de manière linéaire avec la dose atteignant une réponse maximale aux niveaux de dose les plus élevés.

Des études pharmacodynamiques supplémentaires ont exploré 40 000 UI une fois par semaine versus 150 UI/kg 3 fois par semaine. Malgré des différences dans les profils de concentration en fonction du temps, la réponse pharmacodynamique (mesurée par les changements dans le pourcentage de réticulocytes, l’hémoglobine et les GR totaux) était similaire entre ces régimes. D’autres études ont comparé le schéma de 40 000 UI d’époétine alfa administré une fois par semaine à des doses bihebdomadaires allant de 80 000 à 120 000 UI par voie sous-cutanée. Globalement, sur la base des résultats de ces études pharmacodynamiques chez des sujets sains, le schéma posologique de 40 000 UI en une seule semaine semble être plus efficace pour produire des GR que les schémas bihebdomadaires, malgré une similitude observée dans la production de réticulocytes dans les schémas en une seule semaine et bihebdomadaires.

Insuffisance rénale chronique

Il a été démontré que l’époétine alfa stimule l’érythropoïèse chez les patients anémiques atteints d’IRC, y compris les patients dialysés et prédialysés. La première preuve d’une réponse à l’époétine alfa est une augmentation du nombre de réticulocytes dans les 10 jours, suivie d’une augmentation du nombre de globules rouges, de l’hémoglobine et de l’hématocrite, généralement dans les 2 à 6 semaines. La réponse de l’hémoglobine varie entre les patients et peut être impactée par les réserves en fer et la présence de problèmes médicaux concomitants.

Anémie induite par la chimiothérapie

Il a été démontré que l’époétine alfa administrée 3 fois par semaine ou une fois par semaine augmentait l’hémoglobine et diminuait les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients cancéreux anémiques recevant une chimiothérapie.

Dans une étude comparant les schémas posologiques de 150 UI/kg, 3 fois par semaine, et de 40 000 UI, une fois par semaine, chez des sujets sains et chez des sujets cancéreux anémiques, les profils temporels des modifications du pourcentage de réticulocytes, de l’hémoglobine et des globules rouges totaux étaient similaires entre les deux schémas posologiques chez les sujets sains et les sujets cancéreux anémiques. Les ASC des paramètres pharmacodynamiques respectifs étaient similaires entre les schémas posologiques de 150 UI/kg, 3 fois par semaine et de 40 000 UI, une fois par semaine chez les sujets sains et également chez les sujets cancéreux anémiques.

Patients adultes en chirurgie dans le cadre d’un programme de prédonation autologue

Il a été démontré que l’époétine alfa stimule la production de globules rouges afin d’augmenter la collecte de sang autologue, et de limiter la baisse de l’hémoglobine chez les patients adultes programmés pour une chirurgie élective majeure qui ne sont pas censés prédéposer leurs besoins complets en sang périopératoire. Les effets les plus importants sont observés chez les patients ayant un taux d’hémoglobine bas (≤ 13 g/dL).

Traitement des patients adultes prévus pour une chirurgie orthopédique élective majeure

Chez les patients prévus pour une chirurgie orthopédique élective majeure avec une hémoglobine prétraitement de > 10 à ≤ 13 g/dL, il a été démontré que l’époétine alfa diminue le risque de recevoir des transfusions allogéniques et accélère la récupération érythroïde (augmentation du taux d’hémoglobine, du taux d’hématocrite et du nombre de réticulocytes).

Efficacité et sécurité cliniques

Insuffisance rénale chronique

L’époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques chez des patients adultes anémiques en IRC, y compris des patients hémodialysés et pré-dialysés, pour traiter l’anémie et maintenir l’hématocrite dans une fourchette de concentration cible de 30 à 36%.

Dans les essais cliniques à des doses initiales de 50 à 150 UI/kg, trois fois par semaine, environ 95% de tous les patients ont répondu avec une augmentation cliniquement significative de l’hématocrite. Après environ deux mois de traitement, pratiquement tous les patients étaient indépendants des transfusions. Une fois l’hématocrite cible atteint, la dose d’entretien était individualisée pour chaque patient.

Dans les trois plus grands essais cliniques menés chez des patients adultes dialysés, la dose d’entretien médiane nécessaire pour maintenir l’hématocrite entre 30 et 36% était d’environ 75 UI/kg administrée 3 fois par semaine.

Dans une étude multicentrique en double aveugle, contrôlée par placebo, sur la qualité de vie de patients atteints d’IRC sous hémodialyse, une amélioration cliniquement et statistiquement significative a été observée chez les patients traités par époétine alfa par rapport au groupe placebo lors de la mesure de la fatigue, des symptômes physiques, des relations et de la dépression (Kidney Disease Questionnaire) après six mois de traitement. Les patients du groupe traité par l’époétine alfa ont également participé à une étude d’extension ouverte qui a démontré des améliorations de leur qualité de vie qui se sont maintenues pendant 12 mois supplémentaires.

Patients adultes atteints d’insuffisance rénale et non encore dialysés

Dans les essais cliniques menés chez les patients atteints de CRF non dialysés et traités par l’époétine alfa, la durée moyenne du traitement était de près de cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par époétine alfa de manière similaire à celle observée chez les patients sous dialyse. Les patients atteints de CRF non dialysés ont montré une augmentation dose-dépendante et soutenue de l’hématocrite lorsque l’époétine alfa était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Des taux similaires d’augmentation de l’hématocrite ont été observés lorsque l’époétine alfa était administrée par l’une ou l’autre voie. De plus, il a été démontré que des doses d’époétine alfa de 75 à 150 UI/kg par semaine permettaient de maintenir des hématocrites de 36 à 38% jusqu’à six mois.

Dans 2 études portant sur l’administration d’EPREX à intervalles prolongés (3 fois par semaine, une fois par semaine, une fois toutes les 2 semaines et une fois toutes les 4 semaines), certains patients avec des intervalles d’administration plus longs n’ont pas maintenu des taux d’hémoglobine adéquats et ont atteint les critères de retrait de l’hémoglobine définis par le protocole (0% en une fois par semaine, 3.7% dans les groupes une fois toutes les 2 semaines et 3,3% dans les groupes une fois toutes les 4 semaines).

Un essai prospectif randomisé (CHOIR) a évalué 1 432 patients insuffisants rénaux chroniques anémiques qui n’étaient pas sous dialyse. Les patients ont été affectés à un traitement par époétine alfa ciblant un taux d’hémoglobine de maintien de 13,5 g/dL (supérieur au taux de concentration d’hémoglobine recommandé) ou de 11,3 g/dL. Un événement cardiovasculaire majeur (décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18 %) des 715 patients du groupe à taux d’hémoglobine plus élevé, contre 97 (14 %) chez les 717 patients du groupe à taux d’hémoglobine plus faible (rapport de risque 1.3, IC 95 % : 1,0, 1,7, p = 0,03).

Des analyses groupées post-hoc d’études cliniques sur les ASE ont été réalisées chez des patients insuffisants rénaux chroniques (sous dialyse, non dialysés, chez des patients diabétiques et non diabétiques). Une tendance à l’augmentation des estimations de risque de mortalité toutes causes confondues, d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires associés à des doses cumulées d’ASE plus élevées, indépendamment du statut de diabète ou de dialyse, a été observée (voir section 4.2 et section 4.4).

Traitement des patients souffrant d’anémie induite par la chimiothérapie

L’époétine alfa a été étudiée dans le cadre d’essais cliniques chez des patients adultes anémiques atteints de cancer et présentant des tumeurs lymphoïdes et solides, ainsi que chez des patients sous divers régimes de chimiothérapie, y compris des régimes contenant ou non du platine. Dans ces essais, il a été démontré que l’époétine alfa administrée 3 fois par semaine et une fois par semaine augmentait le taux d’hémoglobine et diminuait les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients anémiques atteints de cancer. Dans certaines études, la phase en double aveugle a été suivie d’une phase ouverte au cours de laquelle tous les patients ont reçu de l’époétine alfa et un maintien de l’effet a été observé.

Les données disponibles suggèrent que les patients atteints d’hémopathies malignes et de tumeurs solides répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa, et que les patients avec ou sans infiltration tumorale de la moelle osseuse répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa. L’intensité comparable de la chimiothérapie dans les groupes époétine alfa et placebo dans les essais de chimiothérapie a été démontrée par une aire similaire sous la courbe de temps des neutrophiles chez les patients traités par époétine alfa et les patients traités par placebo, ainsi que par une proportion similaire de patients dans les groupes traités par époétine alfa et les groupes traités par placebo dont le nombre absolu de neutrophiles est tombé en dessous de 1 000 et 500 cellules/μL.

Dans un essai prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené chez 375 patients anémiques atteints de diverses tumeurs malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie sans platine, on a observé une réduction significative des séquelles liées à l’anémie (par exemple, la fatigue, la baisse d’énergie et la réduction de l’activité), mesurées par les instruments et échelles suivants : Échelle générale d’évaluation fonctionnelle du traitement du cancer – anémie (FACT-An), échelle de fatigue FACT-An et échelle linéaire analogique du cancer (CLAS). Deux autres essais plus petits, randomisés et contrôlés par placebo n’ont pas réussi à montrer une amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur l’échelle EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivement.

La survie et la progression tumorale ont été examinées dans cinq grandes études contrôlées impliquant un total de 2 833 patients, dont quatre étaient des études contrôlées par placebo en double aveugle et une était une étude ouverte. Les études ont soit recruté des patients traités par chimiothérapie (deux études), soit utilisé des populations de patients pour lesquelles les ASE ne sont pas indiqués : anémie chez les patients cancéreux ne recevant pas de chimiothérapie, et patients atteints de cancer de la tête et du cou recevant une radiothérapie. Le niveau de concentration d’hémoglobine souhaité dans deux études était > 13 g/dL ; dans les trois autres études, il était de 12 à 14 g/dL. Dans l’étude ouverte, il n’y avait pas de différence de survie globale entre les patients traités par l’érythropoïétine humaine recombinante et les témoins. Dans les quatre études contrôlées par placebo, les rapports de risque pour la survie globale étaient compris entre 1,25 et 2,47 en faveur des témoins. Ces études ont montré une surmortalité constante et inexpliquée, statistiquement significative, chez les patients souffrant d’anémie associée à divers cancers courants qui ont reçu de l’érythropoïétine humaine recombinante par rapport aux témoins. Le résultat de la survie globale dans les essais n’a pas pu être expliqué de manière satisfaisante par les différences d’incidence de la thrombose et des complications connexes entre les personnes ayant reçu de l’érythropoïétine humaine recombinante et celles du groupe témoin.

Une analyse des données au niveau des patients a également été réalisée sur plus de 13 900 patients atteints de cancer (chimio, radio, chimioradiothérapie ou absence de traitement) participant à 53 essais cliniques contrôlés impliquant plusieurs époétines. La méta-analyse des données sur la survie globale a produit une estimation ponctuelle du rapport de risque de 1,06 en faveur des témoins (IC à 95 % : 1,00, 1,12 ; 53 essais et 13 933 patients) et pour les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, le rapport de risque de survie globale était de 1,04 (IC à 95 % : 0,97, 1,11 ; 38 essais et 10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également de manière constante une augmentation significative du risque relatif d’événements thromboemboliques chez les patients cancéreux recevant de l’érythropoïétine humaine recombinante (voir section 4.4).

Une étude randomisée, ouverte et multicentrique a été menée chez 2 098 femmes anémiques atteintes d’un cancer du sein métastatique, qui ont reçu une chimiothérapie de première ou de deuxième ligne. Il s’agissait d’une étude de non-infériorité conçue pour exclure une augmentation de 15 % du risque de progression tumorale ou de décès de l’association époétine alfa et traitement standard (SOC) par rapport au SOC seul. Au moment de la clôture des données cliniques, la médiane de la survie sans progression (SSP) selon l’évaluation de l’investigateur de la progression de la maladie était de 7,4 mois dans chaque bras (HR 1,09, 95% CI : 0,99, 1,20), indiquant que l’objectif de l’étude n’a pas été atteint. Un nombre significativement moins élevé de patients ont reçu des transfusions de globules rouges dans le groupe époétine alfa plus SOC (5,8 % contre 11,4 %) ; cependant, un nombre significativement plus élevé de patients ont subi des événements vasculaires thrombotiques dans le groupe époétine alfa plus SOC (2,8 % contre 1,4 %). Lors de l’analyse finale, 1653 décès ont été rapportés. La survie globale médiane dans le groupe époétine alfa plus SOC était de 17,8 mois, contre 18,0 mois dans le groupe SOC seul (HR 1,07, IC 95 % : 0,97, 1,18). Le temps médian jusqu’à la progression (TTP) basé sur la maladie progressive déterminée par l’investigateur était de 7,5 mois dans le groupe époétine alfa plus SOC et de 7,5 mois dans le groupe SOC (HR 1,099, 95% CI : 0,998, 1,210). Le TTP médian basé sur le DP déterminé par l’IRC était de 8,0 mois dans le groupe époétine alfa plus SOC et de 8,3 mois dans le groupe SOC (HR 1,033, IC 95 % : 0,924, 1,156).

Programme de prédonation autologue

L’effet de l’époétine alfa pour faciliter le don de sang autologue chez les patients ayant une hématocrite basse (≤ 39% et sans anémie sous-jacente due à une carence en fer) prévus pour une chirurgie orthopédique majeure a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez 204 patients, et une étude en simple aveugle contrôlée par placebo chez 55 patients.

Dans l’étude en double aveugle, les patients ont été traités par époétine alfa 600 UI/kg ou placebo par voie intraveineuse une fois par jour tous les 3 à 4 jours pendant 3 semaines (6 doses au total). En moyenne, les patients traités par époétine alfa ont pu prédéposer significativement plus d’unités de sang (4,5 unités) que les patients traités par placebo (3,0 unités).

Dans l’étude en simple aveugle, les patients ont été traités par époétine alfa 300 UI/kg ou 600 UI/kg ou placebo par voie intraveineuse une fois par jour tous les 3 à 4 jours pendant 3 semaines (6 doses au total). Les patients traités par l’époétine alfa ont également pu pré-déposer un nombre significativement plus important d’unités de sang (époétine alfa 300 UI/kg = 4,4 unités ; époétine alfa 600 UI/kg = 4.7 unités) que les patients traités par placebo (2,9 unités).

Le traitement par époétine alfa a réduit le risque d’exposition au sang allogénique de 50% par rapport aux patients ne recevant pas d’époétine alfa.

Chirurgie orthopédique élective majeure

L’effet de l’époétine alfa (300 UI/kg ou 100 UI/kg) sur l’exposition à la transfusion de sang allogénique a été évalué dans un essai clinique en double aveugle contrôlé par placebo chez des patients adultes non déficients en fer prévus pour une chirurgie orthopédique élective majeure de la hanche ou du genou. L’époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant l’opération, le jour de l’opération et pendant quatre jours après l’opération. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux d’hémoglobine de base (≤ 10 g/dL, > 10 à ≤ 13 g/dL et > 13 g/dL).

L’époétine alfa 300 UI/kg a significativement réduit le risque de transfusion allogénique chez les patients ayant une hémoglobine prétraitement de > 10 à ≤ 13 g/dL. Seize pour cent des patients traités par époétine alfa 300 UI/kg, 23 % des patients traités par époétine alfa 100 UI/kg et 45 % des patients traités par placebo ont dû être transfusés.

Un essai ouvert, en groupes parallèles, mené chez des sujets adultes non déficients en fer, présentant une hémoglobine prétraitement de ≥ 10 à ≤ 13 g/dL et devant subir une chirurgie orthopédique majeure de la hanche ou du genou, a comparé l’époétine alfa 300 UI/kg par voie sous-cutanée quotidiennement pendant 10 jours avant la chirurgie, le jour de la chirurgie et pendant quatre jours après la chirurgie à l’époétine alfa 600 UI/kg par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 3 semaines avant la chirurgie et le jour de la chirurgie.

Du prétraitement à la préchirurgie, l’augmentation moyenne de l’hémoglobine dans le groupe 600 UI/kg par semaine (1,44 g/dL) était deux fois plus importante que celle observée dans le groupe 300 UI/kg par jour (0,73 g/dL). Les taux moyens d’hémoglobine étaient similaires pour les deux groupes de traitement tout au long de la période post-chirurgicale.

La réponse érythropoïétique observée dans les deux groupes de traitement a entraîné des taux de transfusion similaires (16% dans le groupe 600 UI/kg hebdomadaire et 20% dans le groupe 300 UI/kg quotidien).

Traitement des patients adultes atteints de SMD à risque faible ou intermédiaire-1

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, a évalué l’efficacité et la sécurité de l’époétine alfa chez les sujets adultes anémiques atteints de SMD à risque faible ou intermédiaire-1.

Les sujets ont été stratifiés en fonction du taux d’érythropoïétine sérique (sEPO) et du statut transfusionnel antérieur lors de la sélection. Les principales caractéristiques de base de la strate < 200 mU/mL sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Erythroid response was defined according to International Working Group (IWG) 2006 criteria as a haemoglobin increase ≥ 1.5 g/dL par rapport à la ligne de base ou une réduction des unités de GR transfusées par un nombre absolu d’au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant la ligne de base, et une durée de réponse d’au moins 8 semaines.

Une réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines de l’étude a été démontrée par 27/85 (31,8%) des sujets du groupe époétine alfa contre 2/45 (4,4%) des sujets du groupe placebo (p<0,001). Tous les sujets répondeurs se trouvaient dans la strate avec une sEPO <200 mU/mL lors de la sélection. Dans cette strate, 20/40 (50 %) sujets sans transfusion préalable ont présenté une réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines, contre 7/31 (22,6 %) sujets avec transfusion préalable (deux sujets avec transfusion préalable ont atteint le critère d’évaluation primaire basé sur la réduction des unités de GR transfusées par un nombre absolu d’au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant la ligne de base).

Le délai médian entre le début de l’étude et la première transfusion était statistiquement plus long dans le groupe époétine alfa par rapport au placebo (49 vs 37 jours ; p=0,046). Après 4 semaines de traitement, le délai avant la première transfusion était encore plus long dans le groupe époétine alfa (142 vs 50 jours, p=0,007). Le pourcentage de sujets qui ont été transfusés dans le groupe époétine alfa a diminué de 51,8 % dans les 8 semaines précédant le début du traitement à 24,7 % entre les semaines 16 et 24, par rapport au groupe placebo qui a connu une augmentation du taux de transfusion de 48,9 % à 54.1 % sur les mêmes périodes.

Population pédiatrique

Insuffisance rénale chronique

L’époétine alfa a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique de 52 semaines, ouverte, non randomisée, à doses variables, chez des patients pédiatriques atteints d’IRC sous hémodialyse. L’âge médian des patients participant à l’étude était de 11,6 ans (intervalle de 0,5 à 20,1 ans).

L’époétine alfa a été administrée à 75 UI/kg/semaine par voie intraveineuse en 2 ou 3 doses fractionnées après la dialyse, titrée de 75 UI/kg/semaine à intervalles de 4 semaines (jusqu’à un maximum de 300 UI/kg/semaine), afin d’obtenir une augmentation de l’hémoglobine de 1 g/dL/mois. La fourchette de concentration d’hémoglobine souhaitée était de 9,6 à 11,2 g/dL. Quatre-vingt-un pour cent des patients ont atteint le niveau de concentration d’hémoglobine. Le délai médian pour atteindre la cible était de 11 semaines et la dose médiane à la cible était de 150 UI/kg/semaine. Parmi les patients qui ont atteint la cible, 90% l’ont fait avec un schéma posologique de 3 fois par semaine.

Après 52 semaines, 57% des patients sont restés dans l’étude, recevant une dose médiane de 200 UI/kg/semaine.

Les données cliniques avec l’administration sous-cutanée chez les enfants sont limitées. Dans 5 petites études ouvertes et non contrôlées (le nombre de patients variait de 9 à 22, total N=72), l’Epoetin alfa a été administrée par voie sous-cutanée chez des enfants à des doses initiales de 100 UI/kg/semaine à 150 UI/kg/semaine avec la possibilité d’augmenter jusqu’à 300 UI/kg/semaine. Dans ces études, la plupart étaient des patients prédialysés (N=44), 27 patients étaient sous dialyse péritonéale et 2 étaient sous hémodialyse avec un âge allant de 4 mois à 17 ans. Dans l’ensemble, ces études présentent des limites méthodologiques mais le traitement a été associé à des tendances positives vers des taux d’hémoglobine plus élevés. Aucun effet indésirable inattendu n’a été signalé (voir section 4.2).

Anémie induite par la chimiothérapie

L’époétine alfa 600 UI/kg (administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée une fois par semaine) a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 16 semaines et dans une étude randomisée, contrôlée, ouverte, d’une durée de 20 semaines chez des patients pédiatriques anémiques recevant une chimiothérapie myélosuppressive pour le traitement de diverses tumeurs malignes non myéloïdes de l’enfant.

Dans l’étude de 16 semaines (n=222), chez les patients traités par époétine alfa, il n’y a pas eu d’effet statistiquement significatif sur les scores de l’inventaire de la qualité de vie pédiatrique ou du module cancer rapportés par les patients ou les parents, par rapport au placebo (critère d’efficacité principal). En outre, il n’y a pas eu de différence statistique entre la proportion de patients nécessitant des transfusions de GRP entre le groupe époétine alfa et le groupe placebo.

Dans l’étude de 20 semaines (n=225), aucune différence significative n’a été observée dans le critère primaire d’efficacité, à savoir la proportion de patients ayant nécessité une transfusion de GRP après le 28e jour (62% des patients traités par époétine alfa contre 69% des patients traités par le traitement standard).