ESTRING 7,5 microgrammes/24 heures

Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, un traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être initié que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices doit être entreprise au moins une fois par an et le THS ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice l’emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, la balance des bénéfices et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que pour les femmes plus âgées.

Examen médical/suivi

L’évaluation de chaque femme avant la prise d’un traitement hormonal substitutif (et à intervalles réguliers par la suite) devrait inclure une histoire médicale personnelle et familiale. L’examen physique doit être guidé par ces éléments et par les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les avertissements (voir rubrique 4.4) de ce produit. Lors de l’évaluation de chaque femme, l’examen clinique des seins et l’examen pelvien doivent être effectués lorsque cela est cliniquement indiqué plutôt que comme une procédure de routine. Les femmes doivent être encouragées à participer au programme national de dépistage du cancer du col de l’utérus (cytologie cervicale) et au programme national de dépistage du cancer du sein (mammographie) en fonction de leur âge. Il convient également d’encourager la sensibilisation aux seins et de conseiller aux femmes de signaler tout changement au niveau de leurs seins à leur médecin ou à leur infirmière.

Certaines femmes peuvent ne pas être adaptées au traitement par le système de diffusion vaginal ESTRING, en particulier celles qui ont un vagin court et étroit en raison d’une chirurgie antérieure ou des effets de l’atrophie vaginale, ou celles qui présentent un degré de prolapsus utéro-vaginal suffisamment sévère pour empêcher la rétention de l’anneau.

En outre, toute femme présentant des symptômes/signes de pertes vaginales anormales, un inconfort vaginal ou tout saignement vaginal doit être examinée de manière approfondie, afin d’exclure une ulcération, une infection ou une vaginite atrophique non réactive. Les signes mineurs d’irritation sont souvent transitoires.

Toute femme présentant un inconfort persistant ou sévère dû à la présence de l’anneau ou à un mouvement excessif de l’anneau doit être retirée du traitement. Les patientes présentant des signes d’ulcération ou d’inflammation sévère dus à une vaginite atrophique non réactive doivent également être retirées du traitement.

De rares cas d’adhérence de l’anneau à la paroi vaginale, rendant son retrait difficile, ont été rapportés. Certains cas ont nécessité un retrait chirurgical des anneaux vaginaux.

Les patients présentant une infection vaginale doivent être traités de manière appropriée. Dans le cas d’un traitement systémique, le traitement par système de diffusion vaginal ESTRING peut être poursuivi sans interruption. Cependant, le retrait du système de diffusion vaginal ESTRING doit être envisagé lors de l’utilisation d’autres préparations vaginales.

Il y a eu des incidences à la fois de chute de l’anneau et de mouvement de l’anneau, généralement lors de la défécation. Par conséquent, si la femme est constipée, elle doit retirer l’anneau avant la défécation. Il peut également y avoir d’autres cas où certaines femmes souhaitent retirer l’anneau, par exemple avant un rapport sexuel.

Les patients sous traitement corticostéroïde à long terme ou ceux souffrant d’affections entraînant une mauvaise intégrité de la peau, par ex, maladie de Cushing, peuvent être inadaptés au traitement car ils peuvent présenter une atrophie vaginale ne répondant pas à l’œstrogénothérapie.

Le profil pharmacocinétique du système de délivrance vaginal ESTRING montre qu’il existe une faible absorption systémique de l’estradiol (voir section 5.2), cependant, étant un produit de THS, les éléments suivants doivent être pris en compte, en particulier pour une utilisation à long terme ou répétée de ce produit.

Conditions qui nécessitent une surveillance

Si l’une des conditions suivantes est présente, est survenue précédemment et/ou a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de tenir compte du fait que ces affections peuvent réapparaître ou être aggravées pendant le traitement par le système de diffusion vaginal ESTRING, en particulier :

– Leiomyome (fibromes utérins) ou endométriose

– Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

– Facteurs de risque de tumeurs œstrogénodépendantes, par exemple , hérédité au 1er degré pour le cancer du sein

– Hypertension

– Troubles hépatiques (par ex, adénome hépatique)

– Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

– Cholélithiase

– Migraine ou céphalées (sévères)

– Lupus érythémateux disséminé

– Antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous)

– Antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous) hyperplasie (voir ci-dessous)

– Epilepsie

– Asthme

– Otosclérose

Le profil pharmacocinétique d’ESTRING montre qu’il y a une très faible absorption systémique de l’estradiol pendant le traitement (voir rubrique 5.2). De ce fait, la réapparition ou l’aggravation des affections mentionnées ci-dessus est moins probable qu’avec un traitement systémique par œstrogènes.

Raisons de l’arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes :

– Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

– Augmentation significative de la pression artérielle

– Nouvelle apparition de migraine-.de type migraineux

– Grossesse

Hyperplasie et carcinome de l’endomètre

Les femmes ayant un utérus intact et présentant des saignements anormaux d’étiologie inconnue ou les femmes ayant un utérus intact et ayant été précédemment traitées par des oestrogènes non opposés doivent être examinées avec une attention particulière afin d’exclure une hyperstimulation/malignité de l’endomètre avant l’initiation du traitement par ESTRING.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie et de carcinome de l’endomètre est augmenté lorsque des estrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées.

Pour les produits œstrogéniques à application vaginale dont l’exposition systémique aux œstrogènes reste dans la fourchette normale post-ménopausique (système de délivrance vaginal ESTRING), il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif.

En règle générale, une œstrogénothérapie substitutive ne doit pas être prescrite pendant plus d’un an sans qu’un autre examen physique, notamment gynécologique, ne soit effectué.

La sécurité endométriale de l’utilisation à long terme (plus d’un an) ou répétée d’œstrogènes locaux administrés par voie vaginale est incertaine. Par conséquent, en cas de répétition, le traitement doit être revu au moins une fois par an, en accordant une attention particulière à tout symptôme d’hyperplasie ou de carcinome de l’endomètre.

Il convient de conseiller à la femme de contacter son médecin en cas d’apparition de saignements ou de spottings pendant le traitement par ESTRING. Si des saignements ou des saignements apparaissent à n’importe quel moment du traitement, la raison doit être recherchée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure une malignité de l’endomètre.

Une stimulation œstrogénique non opposée peut entraîner une transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’utilisation de ce produit chez les femmes ayant subi une hystérectomie, en raison d’une endométriose, en particulier si elles sont connues pour avoir une endométriose résiduelle.

Les risques suivants ont été associés à un THS systémique et s’appliquent dans une moindre mesure aux produits œstrogéniques pour application vaginale dont l’exposition systémique à l’œstrogène reste dans la fourchette normale post-ménopausique. Cependant, ils doivent être pris en compte en cas d’utilisation à long terme ou répétée de ce produit.

Cancer du sein

Les données épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent qu’il n’y a pas d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes sans antécédents de cancer du sein prenant des estrogènes à faible dose pour application vaginale. On ignore si les œstrogènes vaginaux à faible dose stimulent la récidive du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques d’une vaste méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un THS systémique à base d’œstrogènes seuls, qui devient apparent dans les 5 ans d’utilisation et diminue au fil du temps après l’arrêt.

Thromboembolie veineuse

Le THS systémique est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV et le THS peut ajouter à ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir section 4.3).

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus comprennent, l’utilisation d’œstrogènes, l’âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m2), la grossesse/la période post-partum, le lupus érythémateux systémique (LES) et le cancer. Il n’existe pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être repris avant que la femme ne soit complètement mobilisée.

Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV mais ayant un parent au premier degré avec des antécédents de thrombose à un jeune âge, un dépistage peut être proposé après un conseil attentif concernant ses limites (seule une proportion des anomalies thrombophiles est identifiée par le dépistage).

Si l’on identifie une anomalie thrombophilique qui ségrège avec une thrombose chez les membres de la famille ou si l’anomalie est  » sévère  » (par exemple, déficience en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ou une combinaison d’anomalies), le THS est contre-indiqué.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique doivent examiner attentivement le bénéfice-risque de l’utilisation du THS.

Si une TEV se développe après l’initiation du traitement, le médicament doit être interrompu. Il faut dire aux patientes de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’elles ont connaissance d’un symptôme thromboembolique potentiel (par ex, gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (MC)

Oestrogènes seuls

Des données contrôlées randomisées n’ont pas trouvé d’augmentation du risque de MC chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement systémique par œstrogènes seuls.

Accident ischémique cérébral

Le traitement systémique par œstrogènes seuls est associé à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident ischémique cérébral. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque de base d’accident vasculaire cérébral dépend fortement de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir section 4.8).

Autres conditions

Les estrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

Les estrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d’un angioedème, en particulier chez les patientes présentant un angioedème héréditaire.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies de près lors d’une substitution œstrogénique ou d’un traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés lors d’un traitement œstrogénique dans cette condition.

La relation entre une hypertriglycéridémie préexistante et une œstrogénothérapie vaginale locale à faible dose est inconnue.

Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation des hormones thyroïdiennes totales circulantes (mesurées par l’iode lié aux protéines (IBP)), des taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou des taux de T3 (par radio-immunodosage). La captation de la résine T3 est diminuée, reflétant l’élévation de la TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre ne sont pas modifiées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, à savoir la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), entraînant une augmentation des corticoïdes et des stéroïdes sexuels en circulation, respectivement. Les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

La faible absorption systémique de l’estradiol en cas d’administration vaginale (voir rubrique 5.2) peut entraîner des effets moins prononcés sur les protéines de liaison plasmatiques qu’avec les hormones orales.

L’utilisation du THS n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS continu combiné ou à base d’oestrogènes seuls après l’âge de 65 ans.

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et, dans des cas encore plus rares, malignes conduisant dans des cas isolés à une hémorragie intra-abdominale potentiellement mortelle ont été observées après l’utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans ESTRING. En cas de plaintes abdominales hautes sévères, d’hypertrophie du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale, une tumeur du foie doit être envisagée dans le diagnostic différentiel.

Il convient de conseiller aux femmes qui peuvent présenter un risque de grossesse d’adhérer à des méthodes contraceptives non hormonales.

Les besoins en antidiabétiques oraux ou en insuline peuvent changer en raison de l’effet sur la tolérance au glucose.

La prise d’antidiabétiques oraux ou d’insuline peut changer en raison de l’effet sur la tolérance au glucose.