Exelon

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Bien que le mécanisme d’action précis de la rivastigmine soit inconnu, on pense qu’elle exerce son effet thérapeutique en renforçant la fonction cholinergique. Ceci est accompli en augmentant la concentration d’acétylcholine par l’inhibition réversible de son hydrolyse par la cholinestérase. Par conséquent, l’effet de la rivastigmine peut s’atténuer à mesure que le processus pathologique progresse et que le nombre de neurones cholinergiques fonctionnellement intacts diminue. Il n’existe aucune preuve que la rivastigmine modifie lecours du processus de démence sous-jacent.

Pharmacodynamique

Après une dose de 6 mg de rivastigmine, l’activité anticholinestérasique est présente dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) pendant environ 10 heures,avec une inhibition maximale d’environ 60 % 5 heures après l’administration.

Des études in vitro et in vivo démontrent que l’inhibition de la cholinestérase par la rivastigmine n’est pas affectée par l’administration concomitante de mémantine, un antagoniste des récepteurs du N-méthyl-D-aspartate.

Pharmacocinétique

La rivastigmine présente une pharmacocinétique linéaire jusqu’à 3 mg deux fois par jour mais non linéaire à des doses plus élevées. Le doublement de la dose, de 3 mg à 6 mg deux fois par jour, entraîne une multiplication par trois de l’aire sous la courbe (AUC). La demi-vie d’élimination est d’environ 1,5 heure, la majeure partie étant éliminée sous forme de métabolites par voie urinaire.

Absorption

La revastigmine est rapidement et complètement absorbée. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 heure environ.La biodisponibilité absolue après une dose de 3 mg est d’environ 36%. L’administration d’EXELON avec de la nourriture retarde l’absorption (Tmax)de 90 minutes abaisse la Cmax d’environ 30% et augmente l’ASC d’environ 30%.

Distribution

La revastigmine est faiblement liée aux protéines plasmatiques (environ 40%) dans la fourchette thérapeutique. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, atteignant des concentrations maximales dans le LCR en 1,4 à 2,6 heures. Il présente un volume apparent de distribution (VD)de l’ordre de 1,8 à 2,7 L/kg.

Métabolisme

La rivastigmine est rapidement et largement métabolisée, principalement par hydrolyse médiée par la cholinestérase en métabolitedécarbamylé. D’après les résultats d’études in vitro et chez l’animal, les principales isoenzymes du cytochrome P450 participent de façon minime au métabolisme de la rivastigmine. En accord avec ces observations, on constate qu’aucune interaction médicamenteuse liée au cytochrome P450 n’a été observée chez l’homme.

Elimination

La principale voie d’élimination est la voie rénale. Après l’administration de 14C-rivastigmine à 6 volontaires sains, la récupération totale de la radioactivité sur 120 heures était de 97% dans l’urine et de 0,4% dans les fèces. Aucun médicament mère n’a été détecté dans l’urine. Le conjugué sulfate du métabolite décarbamylé est le principal composant excrété dans l’urine et représente 40 % de la dose. La clairance orale moyenne de la rivastigmine est de 1,8 ± 0,6 L/min après 6 mg deux fois par jour.

Age

Après l’administration d’une dose orale unique de 2,5 mg à des volontaires âgés (60 ans et plus, n = 24) et à des volontaires plus jeunes (n = 24),la clairance orale moyenne de la rivastigmine était de 30 % inférieure chez les personnes âgées (7 L/min) que chez les sujets plus jeunes (10 L/min).

Genre et race

L’analyse pharmacocinétique de population de la rivastigmine orale a indiqué que ni le sexe (n = 277 hommes et 348 femmes)ni la race (n = 575 caucasiens, 34 noirs, 4 asiatiques et 12 autres) n’affectaient la clairance du médicament.

Poids corporel

Une relation entre l’exposition au médicament à l’état d’équilibre (rivastigmine et métabolite NAP226-90) et le poids corporel a été observée chez les patients atteints de démence d’Alzheimer. L’exposition à la rivastigmine est plus élevée chez les sujets de faible poids corporel. Par rapport à un patient ayant un poids corporel de 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l’état d’équilibre chez un patient ayant un poids corporel de 35 kg seraient approximativement doublées, tandis que pour un patient ayant un poids corporel de 100 kg, les concentrations seraient approximativement réduites de moitié.

Insuffisance rénale

Après l’administration d’une dose unique de 3 mg, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est 64% plus faible chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (n = 8, DFG = 10 à 50 ml/min) que chez les sujets sains (n = 10, DFG supérieur ou égal à 60 ml/min) ; CL/F=1,7 L/minet 4,8 L/min, respectivement. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 8, DFG inférieur à 10 mL/min), la clairance orale moyenne de la rivastigmine est 43% plus élevée que chez les sujets sains (n = 10, DFG supérieur ou égal à 60 mL/min) ; CL/F= 6,9 L/min et 4,8 L/min, respectivement. Pour des raisons inexpliquées, les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère avaient une clairance de la rivastigmine plus élevée que les patients souffrant d’insuffisance modérée.

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 3 mg, la clairance orale moyenne de la rivastigmine était inférieure de 60 % chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique (n =10, biopsie prouvée) par rapport aux sujets sains (n = 10). Après l’administration de plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance moyenne de la rivastigmine était 65% plus faible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-Pugh 5 à 6), et modérée (n = 3, score de Child-Pugh 7 à 9) (cirrhose du foie prouvée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10).

Tabagisme

Après administration orale de rivastigmine (jusqu’à 12 mg par jour) avec utilisation de nicotine, l’analyse pharmacocinétique de populationa montré une augmentation de la clairance orale de la rivastigmine de 23% (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).

Etudes d’interactions médicamenteuses

Effet de la rivastigmine sur le métabolisme d’autres médicaments

La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse par les estérases. Un métabolisme minime se produit via les isoenzymes majeures du cytochrome P450. Sur la base d’études in vitro, aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique avec des médicaments métabolisés par les systèmes isoenzymes suivants n’est attendue : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19,ou CYP2B6.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la rivastigmine prise par voie orale et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine dans des études menées chez des volontaires sains. L’augmentation du temps de prothrombine induite par la warfarine n’est pas affectée par l’administration de la rivastigmine.

Effet d’autres médicaments sur le métabolisme de la rivastigmine

Les médicaments qui induisent ou inhibent le métabolisme du CYP450 ne devraient pas modifier le métabolisme de la rivastigmine.

Une analyse pharmacocinétique de population avec une base de données de 625 patients a montré que la pharmacocinétique de la rivastigmine prise par voie orale n’était pas influencée par les médicaments couramment prescrits tels que les antiacides (n = 77), les antihypertenseurs (n =72), les bêta-bloquants (n = 42), les inhibiteurs calciques (n = 75), les antidiabétiques (n = 21), les AINS (n = 79), les œstrogènes (n =70), les analgésiques salicylés (n = 177), les antiangineux (n = 35) et les antihistaminiques (n = 15).

Etudes cliniques

Maladie d’Alzheimer légère à modérée

L’efficacité d’EXELON comme traitement de la maladie d’Alzheimer est démontrée par les résultats de 2 études cliniques randomisées,en double aveugle et contrôlées par placebo (étude 1 et étude 2) chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. L’âge moyen des patients participant aux essais d’EXELON était de 73 ans, avec une fourchette allant de 41 à 95 ans. Environ 59 % des patients étaient des femmes et 41 % des hommes.La répartition raciale était la suivante : caucasiens 87 %, noirs 4 % et autres races 9 %.

Dans chaque étude, l’efficacité d’EXELON a été évaluée à l’aide d’une stratégie d’évaluation à double résultat.

La capacité d’EXELON à améliorer les performances cognitives a été évaluée avec la sous-échelle cognitive de l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer (ADAS-cog), un instrument multi-items qui a été largement validé dans des cohortes longitudinales de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. L’ADAS-cog examine certains aspects de la performance cognitive, notamment des éléments de la mémoire, de l’orientation, de l’attention, du raisonnement, du langage et de la praxis. L’échelle ADAS-cog va de 0 à 70, les scores les plus élevés indiquant une plus grande déficience cognitive. Les adultes âgés normaux peuvent obtenir des scores aussi bas que 0 ou 1, mais il n’est pas rare que des adultes non déments obtiennent des scores légèrement plus élevés.

Les patients recrutés comme participants dans chaque étude avaient des scores moyens sur l’ADAS-cog d’environ 23 unités, avec une fourchette de 1 à 61. L’expérience acquise dans le cadre d’études longitudinales sur des patients ambulatoires atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade léger à modéré suggère qu’ils gagnent 6 à 12 unités par an sur l’ADAS-cog. Des changements moins importants sont toutefois observés chez les patients dont la maladie est très légère ou très avancée, car l’ADAS-cog n’est pas uniformément sensible aux changements survenant au cours de la maladie. Le taux annualisé de déclin chez les patients sous placebo participant aux essais d’EXELON était d’environ 3 à 8 unités par an.

La capacité d’EXELON à produire un effet clinique global a été évaluée à l’aide d’une impression de changement basée sur l’entretien avec le clinicien (CIBIC) qui a nécessité l’utilisation d’informations sur les soignants, le CIBIC-Plus. Le CIBIC-Plus n’est pas un instrument unique et n’est pas un instrument standardisé comme l’ADAS-cog. Les essais cliniques pour les médicaments expérimentaux ont utilisé une variété de formats CIBIC, chacun différent en termes de profondeur et de structure. Ainsi, les résultats d’un CIBIC-Plus reflètent l’expérience clinique de l’essai ou des essais dans lesquels il a été utilisé et ne peuvent pas être comparés directement aux résultats des évaluations CIBIC-Plus d’autres essais cliniques. Le CIBIC-Plus utilisé dans les essais d’EXELON était un instrument structuré basé sur une évaluation complète, au départ et à des moments ultérieurs, de trois domaines : cognition, comportement et fonctionnement du patient, y compris l’évaluation des activités de la vie quotidienne. Il représente l’évaluation d’un clinicien qualifié utilisant des échelles validées basées sur son observation lors d’entretiens menés séparément avec le patient et l’aidant connaissant le comportement du patient pendant l’intervalle évalué. La CIBIC-Plus est évaluée selon une échelle de 7 points, allant d’un score de 1, indiquant une « amélioration marquée », à un score de 4, indiquant « aucun changement », jusqu’à un score de 7, indiquant une « aggravation marquée ». Le CIBIC-Plus n’a pas été systématiquement comparé directement à des évaluations n’utilisant pas les informations des aidants ou d’autres méthodes globales.

Étude américaine de 26 semaines sur EXELON dans la maladie d’Alzheimer légère à modérée (étude 1)

Dans une étude d’une durée de 26 semaines, 699 patients ont été randomisés pour recevoir soit une gamme de doses de 1 mg à 4 mg ou de 6 mg à 12 mg d’EXELON par jour, soit un placebo, chacun étant administré en doses divisées. L’étude de 26 semaines était divisée en une phase de 12 semaines à dose forcée et une phase d’entretien de 14 semaines. Les patients des bras de traitement actif de l’étude ont été maintenus à leur dose tolérée la plus élevée dans la fourchette respective.

La figure 1 illustre l’évolution temporelle de la variation par rapport à la ligne de base des scores ADAS-cog pour les 3 groupes de dose au cours des 26 semaines de l’étude. Après 26 semaines de traitement, les différences moyennes des scores de changement ADAS-cog pour les patients traités par EXELON par rapport aux patients sous placebo étaient de 1,9 et 4,9 unités pour les traitements de 1 mg à 4 mg et de 6 mg à 12 mg, respectivement. Les deux traitements étaient statistiquement significativement supérieurs au placebo et la gamme de 6 mg à 12 mg par jour était significativement supérieure à la gamme de 1 mg à 4 mg par jour.

Figure 1 : Évolution temporelle du changement par rapport à la ligne de base du score ADAS-cog chez les patients ayant terminé les 26 semaines de traitement de l’étude 1

La figure 2 illustre les pourcentages cumulés de patients de chacun des 3 groupes de traitement ayant atteint au moinsla mesure d’amélioration du score ADAS-cog indiquée sur l’axe des abscisses. Trois scores de changement, (réductions de 7 points et de 4 points par rapport à la ligne de base ou aucun changement dans le score) ont été identifiés à des fins d’illustration, et le pourcentage de patients de chaque groupe atteignant ce résultat est indiqué dans le tableau en médaillon.

Les courbes démontrent que les patients assignés à EXELON et au placebo ont un large éventail de réponses, mais que les groupesEXELON sont plus susceptibles de montrer les plus grandes améliorations. La courbe d’un traitement efficace serait décalée vers la gauche de la courbe du placebo, tandis qu’un traitement inefficace ou délétère serait superposé à, ou décalé vers la droite de la courbe du placebo, respectivement.

Figure 2 : Pourcentage cumulé de patients ayant terminé 26 semaines de traitement en double aveugle avec des changements spécifiés par rapport aux scores ADAS-cog de base. Les pourcentages de patients randomisés ayant terminé l’étude étaient les suivants : Placebo 84 %, 1 mg-4 mg 85 % et 6 mg-12 mg 65 %.

La figure 3 est un histogramme de la distribution de fréquence des scores CIBIC-Plus atteints par les patients affectés à chacun des 3 groupes de traitement qui ont terminé 26 semaines de traitement. Les différences moyennes EXELON-placebo pour ces groupes de patients dans l’évaluation moyenne du changement par rapport à la ligne de base étaient de 0,32 unité et 0,35 unité pour 1 mg à 4 mg et 6 mg à 12 mg d’EXELON, respectivement. Les évaluations moyennes pour les groupes de 6 à 12 mg par jour et de 1 à 4 mg par jour étaient statistiquement significativement supérieures à celles du placebo. Les différences entre les groupes 6 mg à 12 mg par jour et 1 mg à 4 mgpar jour étaient statistiquement significatives.

Figure 3 : Distribution de fréquence des scores CIBIC-Plus à la semaine 26 dans l’étude 1

L’étude globale de 26 semaines dans la maladie d’Alzheimer légère à modérée (étude 2)

Dans une deuxième étude d’une durée de 26 semaines, 725 patients ont été randomisés pour recevoir soit une dose de 1 mg à 4 mg ou de 6 mg à 12 mg d’EXELON par jour, soit un placebo, chacun étant administré en doses fractionnées. L’étude de 26 semaines était divisée en une phase de titration à dose fixe de 12 semaines et une phase d’entretien de 14 semaines. Les patients des bras de traitement actif de l’étude ont été maintenus à leur dose tolérée la plus élevée dans la fourchette respective.

La figure 4 illustre l’évolution temporelle du changement par rapport à la ligne de base des scores ADAS-cog pour les 3 groupes de dose au cours des 26 semaines de l’étude. Après 26 semaines de traitement, les différences moyennes des scores de changement ADAS-cog pour les patients traités par EXELON par rapport aux patients sous placebo étaient de 0,2 et 2,6 unités pour les traitements de 1 mg à 4 mg et de 6 mg à 12 mg, respectivement. Le groupe de 6 mg à 12 mg par jour était statistiquement supérieur au placebo, ainsi qu’au groupe de 1 mg à 4 mg par jour. La différence entre le groupe 1 mg à 4 mg par jour et le placebo n’était pas statistiquement significative.

Figure 4 : Évolution temporelle du changement par rapport à la ligne de base du score ADAS-cog pour les patients ayant achevé 26 semaines de traitement

La figure 5 illustre les pourcentages cumulatifs de patients de chacun des 3 groupes de traitement ayant atteint au moinsla mesure d’amélioration du score ADAS-cog indiquée sur l’axe des abscisses. Semblable à l’étude américaine de 26 semaines, les courbesdémontrent que les patients assignés à EXELON et au placebo ont un large éventail de réponses, mais que le groupe EXELON de 6 mg à 12 mg par jour est plus susceptible de présenter les plus grandes améliorations.

Figure 5 : Pourcentage cumulé de patients ayant terminé 26 semaines de traitement en double aveugle avec des changements spécifiés par rapport aux scores ADAS-cog de base. Les pourcentages de patients randomisés ayant terminé l’étude étaient les suivants : Placebo 87 %, 1 mg-4 mg 86 % et 6 mg-12 mg 67 %.

La figure 6 est un histogramme de la distribution de fréquence des scores CIBIC-Plus atteints par les patients affectés à chacun des 3 groupes de traitement qui ont terminé 26 semaines de traitement. Les différences moyennes EXELON-placebo pour ces groupes de patients pour l’évaluation moyenne du changement par rapport à la ligne de base étaient de 0,14 unité et de 0,41 unité pour 1 mg à 4 mg et 6 mg à 12 mg d’EXELON, respectivement. Les cotes moyennes pour le groupe de 6 mg à 12 mg par jour étaient statistiquement significativement supérieures à celles du placebo. La comparaison des notes moyennes pour le groupe 1 mg à 4 mg par jour et le groupe placebo n’était pas statistiquement significative.

Figure 6 : Distribution de fréquence des scores CIBIC-Plus à la semaine 26 dans l’étude 2

U.Étude américaine à dose fixe dans la maladie d’Alzheimer légère à modérée (étude 3)

Dans une étude d’une durée de 26 semaines, 702 patients ont été randomisés à des doses de 3 mg, 6 mg ou 9 mg par jour d’EXELON ou de toplacebo, chacune étant administrée en doses fractionnées. Le plan d’étude à dose fixe, qui comprenait une phase de titration à dose forcée de 12 semaines et une phase d’entretien de 14 semaines, a entraîné un taux d’abandon élevé dans le groupe recevant 9 mg par jour en raison d’une mauvaise tolérance. Après 26 semaines de traitement, des différences significatives ont été observées pour le changement moyen de l’ADAS-cog par rapport à la ligne de base pour les groupes 9 mg par jour et 6 mg par jour, par rapport au placebo. Aucune différence significative n’a été observée entre l’un ou l’autre des groupes de dose d’EXELON et le placebo pour l’analyse de l’indice moyen de changement CIBIC-Plus. Bien qu’aucune différence significative n’ait été observée entre les groupes de traitement par EXELON, il y avait une tendance à la supériorité numérique avec les doses les plus élevées.

Démence légère à modérée de la maladie de Parkinson

Étude internationale de 24 semaines (étude 4)

L’efficacité d’EXELON en tant que traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson est démontrée par les résultats de 1 étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients atteints de démence légère à modérée, avec une apparition au moins 2 ans après le diagnostic initial de la maladie de Parkinson idiopathique. Le diagnostic de la maladie de Parkinson idiopathique était basé sur les critères cliniques de la banque de cerveaux de la Société britannique de la maladie de Parkinson. Le diagnostic de démence était basé sur les critères stipulés dans la catégorie DSM-IV « Dementia Due ToOther General Medical Condition » (code 294.1x), mais il n’était pas nécessaire que les patients présentent un schéma distinctif de déficits cognitifs dans le cadre de la démence. Les autres causes de démence ont été exclues par l’histoire clinique, l’examen physique et neurologique, l’imagerie cérébrale et les analyses sanguines pertinentes. Les patients participant à l’étude avaient un score MMSE supérieur ou égal à 10 et inférieur ou égal à 24 au moment de leur admission. L’âge moyen des patients participant à cet essai était de 72,7 ans, avec une fourchette de 50 à 91 ans. Environ 35,1% des patients étaient des femmes et 64,9% des patients étaient des hommes. La distribution raciale était de 99,6 % de race blanche et d’autres races 0,4 %.

Cette étude a utilisé une stratégie d’évaluation à double résultat pour évaluer l’efficacité d’EXELON.

La capacité d’EXELON à améliorer la performance cognitive a été évaluée avec l’ADAS-cog.

La capacité d’EXELON à produire un effet clinique global a été évaluée à l’aide de l’Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC). L’ADCS-CGIC est une forme plus standardisée de l’ICBIC-Plus et est également noté sous la forme d’une évaluation catégorielle en 7 points, allant d’un score de 1, indiquant une « amélioration marquée », à un score de 4, indiquant « aucun changement », jusqu’à un score de 7, indiquant une « aggravation marquée ».

Dans cette étude, 541 patients ont été randomisés pour recevoir une dose allant de 3 mg à 12 mg d’EXELON par jour ou un placebo dans un rapport de 2:1, administré en doses divisées. L’étude de 24 semaines était divisée en une phase de titration de 16 semaines et une phase d’entretien de 8 semaines. Les patients du bras de traitement actif de l’étude ont été maintenus à leur dose tolérée la plus élevée dans l’intervalle de doses spécifié.

La figure 7 illustre l’évolution temporelle du changement par rapport à la ligne de base des scores ADAS-cog pour les deux groupes de traitement au cours de l’étude de 24 semaines. Après 24 semaines de traitement, la différence moyenne des scores de changement ADAS-cog pour les patients traités par EXELON par rapport aux patients sous placebo était de 3,8 points. Cette différence de traitement était statistiquement significative en faveur d’EXELON par rapport au placebo.

Figure 7 : Évolution temporelle du changement par rapport à la ligne de base du score ADAS-cog chez les patients ayant terminé les 24 semaines de traitement de l’étude 4

L’illustration 8 est un histogramme de la distribution des scores des patients sur l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change) à 24 semaines. La différence moyenne des scores de changement entre les groupesEXELON et placebo par rapport à la ligne de base était de 0,5 point. Cette différence était statistiquement significative en faveur du traitement parEXELON.

Figure 8 : Distribution des scores ADCS-CGIC pour les patients ayant terminé les 24 semaines de traitement dans l’étude 4

Patients’ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.