Havrix

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le virus de l’hépatite A appartient à la famille des picornavirus.C’est l’un des nombreux virus de l’hépatite qui provoquent une maladie systémique avec une pathologie du foie.

La période d’incubation de l’hépatite A est en moyenne de 28 jours(fourchette : 15 à 50 jours).1 L’évolution de l’infection par le virus de l’hépatite A est extrêmement variable, allant de l’infection asymptomatique à l’hépatite ictérique et au décès.

La présence d’anticorps anti-VHA confère une protection contre l’infection par l’hépatite A. Cependant, le titre le plus faible nécessaire pour conférer une protection n’a pas été déterminé.

Etudes cliniques

Etudes d’efficacité pédiatrique

L’efficacité protectrice d’HAVRIX a été démontrée dans une étude contrôlée randomisée en double aveugle chez des écoliers (âgés de 1 à 16 ans) en Thaïlande qui étaient à haut risque d’infection par le VHA. Au total, 40 119 enfants ont été randomisés pour être vaccinés avec HAVRIX 360 EL.U. ou ENGERIX-B 10 mcg à 0, 1 et 12 mois. Parmi eux, 19 037 enfants ont reçu 2 doses de HAVRIX (0 et 1 mois) et 19 120 enfants ont reçu 2 doses du vaccin témoin, ENGERIX-B (0 et 1 mois). Au total, 38 157 enfants ont fait l’objet d’une surveillance au 138e jour et ont été observés pendant 8 mois supplémentaires. En utilisant le critère d’évaluation défini par le protocole ( ≥ 2 jours d’absence de l’école, taux d’ALT > 45U/mL, et un résultat positif au test HAVAB-M), 32 cas d’hépatite A clinique sont survenus dans le groupe témoin. Dans le groupe HAVRIX, 2 cas ont été identifiés. Ces 2 cas étaient légers en termes d’indices biochimiques et cliniques de l’hépatite A. Ainsi, le taux d’efficacité calculé pour la prévention de l’hépatite A clinique était de 94% (intervalle de confiance à 95% : 74,98).

Dans les enquêtes sur les épidémies survenues au cours de l’essai, 26 cas cliniques d’hépatite A (sur un total de 34 survenus au cours de l’essai)sont survenus. Aucun cas n’est survenu chez les vaccinés ayant reçu HAVRIX.

A l’aide d’analyses virologiques et sérologiques supplémentaires post hoc, l’efficacité de HAVRIX a été confirmée. Jusqu’à 3 cas supplémentaires de maladie clinique légère pourraient être survenus chez les vaccinés. Grâce aux tests disponibles, il n’a pas été possible de prouver ou de réfuter que ces maladies avaient été causées par le VHA. En les incluant comme cas, le taux d’efficacité calculé pour la préventionde l’hépatite A clinique serait de 84 % (IC à 95 % : 60, 94).

Immunogénicité chez les enfants et les adolescents

Réponse immunitaire à HAVRIX 720 U.EL./0.5 mL à l’âge de 11 à 25 mois (étude HAV 210)

Dans cette étude prospective, ouverte et multicentrique, 1 084 enfants ont reçu le vaccin de l’étude dans l’un des 5 groupes :

1. Les enfants âgés de 11 à 13 mois qui ont reçu HAVRIX selon un calendrier de 0 et 6 mois;
2. Les enfants âgés de 15 à 18 mois qui ont reçu HAVRIX selon un calendrier de 0 et 6 mois ;
3. Les enfants âgés de 15 à 18 mois qui ont reçu HAVRIX coadministré avec INFANRIX et le vaccin conjugué contre Haemophilus b (Hib) (qui n’est plus homologué aux États-Unis) au mois 0 et HAVRIX au mois 6 ;
4. Les enfants âgés de 15 à 18 mois qui ont reçu INFANRIX coadministré avec le vaccin conjugué Hib au mois 0 et HAVRIX aux mois 1 et 7;
5. Les enfants âgés de 23 à 25 mois qui ont reçu HAVRIX selon un calendrier de 0 et 6 mois.

Parmi les sujets de tous les groupes, 52% étaient des hommes ; 61% des sujets étaient blancs, 9% étaient noirs, 3% étaient asiatiques et 27% appartenaient à d’autres groupes raciaux/ethniques. Les réponses vaccinales aux anticorps anti-hépatite A et les GMT, calculés sur les répondeurs des groupes 1, 2 et 5, sont présentés dans le tableau 2.Les taux de réponse vaccinale étaient similaires dans les 3 groupes d’âge ayant reçuHAVRIX. One month after the second dose of HAVRIX, the GMT in each of theyounger age groups (11 to 13 and 15 to 18 months of age) was shown to besimilar to that achieved in the 23 to 25 months of age group.

Table 2: Anti-Hepatitis A Immune Response Following 2Doses of HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Administered 6 Months Apart in Children Giventhe First Dose of HAVRIX at 11 to 13 Months of Age, 15 to 18 Months of Age, or23 to 25 Months of Age

Age group	N	Vaccine Response		GMT (mIU/mL)
		%	95% CI
11-13 months (Group 1)	218	99	97, 100	1,461a
15-18 months (Group 2)	200	100	98, 100	1,635a
23-25 months (Group 5)	211	100	98, 100	1,911
Vaccine response = Seroconversion (anti-HAV ≥ 15mlU/mL ) in children initiallyseronegative or at least the maintenance of the pre-vaccination anti-HAVconcentration in initially seropositive children. CI = Confidence Interval; GMT = Geometric mean antibody titer. a Calculated on vaccine responders one month post-dose 2. GMTs inchildren 11 to 13 months of age and 15 to 18 months of age were non-inferior (similar) to the GMT in children 23 to 25 months of age (i.e., the lower limitof the two-sided 95% CI on the GMT ratio for Group 1/Group 5 and for Group2/Group 5 were both ≥ 0.5).

Dans 3 études cliniques supplémentaires (HAV 232, HAV 220 etHAV 231), les enfants ont reçu soit 2 doses d’HAVRIX seul, soit la première dose d’HAVRIX administrée en concomitance avec d’autres vaccins autorisés par les États-Unis et recommandés de façon routinière, suivie d’une deuxième dose d’HAVRIX. Après la deuxième dose de HAVRIX,il n’y avait aucune preuve d’interférence avec la réponse anti-HAV chez les enfants ayant reçu des vaccins administrés de manière concomitante par rapport à ceux ayant reçu HAVRIX seul.

Réponse immunitaire à HAVRIX 360 EL.U. chez les individus âgés de 2 à 18 ans

Dans 6 études cliniques, 762 sujets âgés de 2 à 18 ans ont reçu 2 doses de HAVRIX (360 EL.U.) administrées à 1 mois d’intervalle (les TGM variaient de 197à 660 mIU/mL). Quatre-vingt-dix-neuf pour cent des sujets ont présenté une séroconversion après les 2doses. Lorsqu’une troisième dose d’HAVRIX 360 EL.U. a été administrée 6 mois après la dose initiale, tous les sujets étaient séropositifs (anti-HAV ≥ 20mIU/mL) 1 mois après la troisième dose, avec des GMT allant de 3 388 à 4 643 mIU/mL. Dans 1 étude où les enfants ont été suivis pendant 6mois supplémentaires, tous les sujets sont restés séropositifs.

Réponse immunitaire à HAVRIX 720 EL.U./0,5 mL chez les individus âgés de 2 à 19 ans

Dans 4 études cliniques, 314 enfants et adolescents âgés de 2 à 19 ans ont été immunisés avec 2 doses de HAVRIX 720EL.U./0,5 mL administrées à 6 mois d’intervalle. Un mois après la première dose, la séroconversion (anti-VHA ≥ 20 mUI/mL) variait de 96,8 % à 100 %, avec des MGT de 194 mUI/mL à 305 mUI/mL. Dans les études où les sérums ont été obtenus 2 semaines après la dose initiale, la séroconversion variait de 91,6 % à 96,1 %. Un mois après l’administration de la dose de rappel au mois 6, tous les sujets étaient séropositifs, avec des GMT allant de 2 495 mUI/mL à 3 644 mUI/mL.

Dans une étude supplémentaire dans laquelle la dose de rappel a été retardéejusqu’à 1 an après la dose initiale, 95,2 % des sujets étaient séropositifs juste avant l’administration de la dose de rappel. Un mois plus tard,tous les sujets étaient séropositifs, avec un GMT de 2 657 mIU/mL.

Immunogénicité chez les adultes

Plus de 400 adultes en bonne santé âgés de 18 à 50 ans dans 3 études cliniques ont reçu une dose unique de 1 440 U.EL. d’HAVRIX. Tous les sujets étaient séronégatifs pour les anticorps de l’hépatite A au départ. Des anticorps humoraux spécifiques contre le VHA ont été déclenchés chez plus de 96 % des sujets lors de la mesure effectuée un mois après la vaccination. Au 15e jour, 80 % à 98 % des vaccinés étaient déjà séroconvertis(anti-VHA ≥ 20 mUI/mL ).Les TGM des séroconvertis étaient compris entre 264 et 339 mUI/mL au 15e jour et ont augmenté pour atteindre une fourchette de 335 à 637 mUI/mL un mois après la vaccination.

Les TGM obtenus après une dose unique de HAVRIX sontau moins plusieurs fois supérieurs à ceux attendus après la réception d’immunoglobulines.

Dans une étude clinique utilisant 2.5 à 5 fois la dose standard d’immunoglobuline (dose standard = 0,02 à 0,06 mL/kg), le GMT chez les récipiendaires était de 146 mUI/mL cinq jours après l’administration, de 77 mUI/mL au mois 1,et de 63 mUI/mL au mois 2.

Dans 2 essais cliniques où une dose de rappel de 1440EL.U. a été administrée 6 mois après la dose initiale, 100 % des vaccinés (n =269) étaient séropositifs 1 mois après la dose de rappel, avec des TGM allant de3 318 mIU/mL à 5 925 mIU/mL. Les titres obtenus à partir de cette dose supplémentaire se rapprochent de ceux observés plusieurs années après une infection naturelle.

Dans un sous-ensemble de vaccinés (n = 89), une dose unique deHAVRIX 1440 EL.U. a suscité des anticorps neutralisants anti-HAV spécifiques chez plus de 94% des vaccinés lorsqu’ils ont été mesurés 1 mois après la vaccination. Ces anticorps neutralisants ont persisté jusqu’au sixième mois. Cent pour cent des vaccinés avaient des anticorps neutralisants lorsqu’ils ont été mesurés 1 mois après une dose de rappel administrée aumois 6.

L’immunogénicité d’HAVRIX a été étudiée chez des sujets atteints de maladies hépatiques chroniques de diverses étiologies. 189 adultes en bonne santé et 220 adultes atteints soit d’hépatite B chronique (n = 46), soit d’hépatite C chronique (n = 104), soit d’une maladie hépatique chronique modérée d’une autre étiologie (n = 70) ont été vaccinés avecHAVRIX 1440 U.EL. selon un calendrier de 0 et 6 mois. Le dernier groupe était composé de personnes souffrant de cirrhose alcoolique (n = 17), d’hépatite auto-immune (n = 10), de cirrhose chronique/cryptogénique (n = 9), d’hémochromatose (n = 2), de cirrhose biliaire primaire (n = 15), de cholangite sclérosante primaire (n = 4) et de maladies non précisées (n = 13). A chaque point de temps, la moyenne géométrique des titres d’anticorps (GMT) était plus faible chez les sujets atteints de maladie hépatique chronique que chez les sujets sains. Au mois 7, les GMT variaient de 478 mIU/mL (hépatite C chronique) à 1 245 mIU/mL (sujets sains). Un mois après la première dose, les taux de séroconversion chez les adultes souffrant d’une maladie hépatique chronique étaient plus faibles que chez les adultes sains. Cependant, un mois après la dose de rappel au mois 6, les taux de séroconversion étaient similaires dans tous les groupes ; les taux variaient de 94,7 % à 98,1 %. La pertinence de ces données par rapport à la durée de la protection conférée par HAVRIX est inconnue.

Chez les sujets atteints d’une maladie hépatique chronique, les réactions locales au site d’injection avec HAVRIX étaient similaires dans les 4 groupes, et aucun événement indésirable grave attribué au vaccin n’a été signalé chez les sujets atteints d’une maladie hépatique chronique.

Durée de l’immunité

La durée de l’immunité après un calendrier complet d’immunisation avec HAVRIX n’a pas été établie.

Réponse immunitaire aux vaccins administrés de manière concomitante

Dans 3 études cliniques, HAVRIX a été administré de manière concomitante avec d’autres vaccins homologués aux États-Unis et recommandés de manière routinière : Étude HAV232 : Vaccin adsorbé contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche acellulaire (INFANRIX, DTaP) et vaccin conjugué contre l’Haemophilus b (Hib) (conjugué à l’anatoxine tétanique) (fabriqués par sanofi pasteur SA) ; étude HAV 220 : Vaccin conjugué pneumococcique 7-valent (PCV-7) (fabriqué par Pfizer), et étude HAV 231:vaccins ROR et varicelle.

Administration concomitante avec le vaccin DTaP et le vaccin conjugué Hib (étude HAV 232)

Dans cette étude multicentrique américaine, 468 sujets, enfants âgés de 15mois, ont été randomisés pour recevoir : le groupe 1) HAVRIX coadministré avecINFANRIX et le vaccin conjugué Hib (n = 127) ; le groupe 2) INFANRIX et le vaccin conjugué Hib seuls suivis d’une première dose de HAVRIX un mois plus tard (n =132) ; ou le groupe 3) HAVRIX seul (n = 135). Tous les sujets ont reçu une deuxième dose de HAVRIX seul 6 à 9 mois après la première dose. Parmi les sujets de tous les groupes combinés, 53 % étaient des hommes ; 64 % des sujets étaient blancs, 12 % étaient noirs, 6 % étaient hispaniques et 18 % appartenaient à d’autres groupes raciaux/ethniques.

Il n’y avait aucune preuve d’une réduction de la réponse des anticorps aux anatoxines diphtérique et tétanique (pourcentage de sujets ayant des taux d’anticorps ≥ 0,1mIU/mL pour chaque antigène), aux antigènes coquelucheux (pourcentage de sujets ayant une réponse positive, concentrations d’anticorps ≥ 5 EL.U./mL chez les sujets séronégatifs ou une concentration d’anticorps post-vaccination ≥ 2 fois la concentration d’anticorps pré-vaccination chez les sujets séropositifs, et GMT), ou Hib (pourcentage de sujets présentant des taux d’anticorps ≥ 1 mcg/mL au polyribosyl-ribitolphosphate, PRP) lorsque HAVRIX a été administré en même temps qu’INFANRIX et le vaccin conjugué Hib (groupe 1) par rapport à INFANRIX et le vaccin conjugué Hib administrés ensemble (groupe 2).

Administration concomitante avec le vaccin pneumococcique conjugué à 7 valences (étude HAV 220)

Dans cette étude multicentrique américaine, 433 enfants âgés de 15 mois ont été randomisés pour recevoir : le groupe 1) HAVRIX coadministré avec le vaccin PCV-7 (n = 137) ; le groupe 2) HAVRIX administré seul (n = 147) ; ou le groupe 3)le vaccin PCV-7 administré seul (n = 149) suivi d’une première dose de HAVRIX un mois plus tard. Tous les sujets ont reçu une deuxième dose de HAVRIX 6 à 9 mois après la première dose. Parmi les sujets de tous les groupes combinés, 53 % étaient des femmes;61 % des sujets étaient blancs, 16 % étaient hispaniques, 15 % étaient noirs et 8 % appartenaient à d’autres groupes raciaux/ethniques.

Il n’y avait aucune preuve d’une réponse réduite des anticorps auPCV-7 (GMC à chaque sérotype) lorsque le HAVRIX était administré en même temps que le vaccinPCV-7 (groupe 1) par rapport au PCV- 7 administré seul (groupe 3).

Administration concomitante avec les vaccins ROR et varicelle (étude HAV 231)

Dans une étude multicentrique américaine, il n’y avait aucune preuve d’interférence dans la réponse immunitaire aux vaccins ROR et varicelle (lepourcentage de sujets avec des niveaux de séroconversion/séroréponse pré-spécifiés)administrés à l’âge de 15 mois en concomitance avec HAVRIX par rapport à la réponse lorsque les vaccins ROR et varicelle sont administrés sans HAVRIX.