Histoire des cellules souches

By Hidaya Aliouche, B.Sc.Reviewed by Dr. Tomislav Meštrović, MD, Ph.D.

La découverte des cellules souches a commencé dans les années 1950 à partir d’une source inhabituelle – les tératocarcinomes et les tumeurs contenant une variété (ou un mélange hétérogène) de types de tissus. Il s’agit notamment de structures entièrement spécialisées et différenciées telles que les dents et les cheveux.

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L’observation de la croissance maligne et de la transplantabilité a suggéré la présence d’une cellule proliférative (se divisant fortement) et indifférenciée (non spécialisée et capable de produire une gamme de types de cellules). Cette cellule a été baptisée cellule de carcinome embryonnaire (CE).

Une expérience pionnière a démontré que l’injection de cellules CE dans le cerveau de souris adultes donnait lieu à des tératocarcinomes ; cela a apporté la preuve concrète que les cellules CE peuvent produire tous les constituants cellulaires du tératocarcinome. Une preuve corroborante de leur capacité à propager des tumeurs et à s’auto-renouveler était indiquée par leur capacité à être transplantées.

Cellules germinales et cellules de carcinome embryonnaire

Les origines des cellules EC sont principalement testiculaires chez l’homme et la souris. Leroy Stevens a découvert que les tératocarcinomes de 129 souches de souris consanguines provenaient des cellules germinales, celles du sperme et de l’ovule. Paradoxalement, les cellules germinales ne donnent pas naissance à des tumeurs et ne se différencient pas en d’autres types de cellules.

Les cellules EC présentaient une morphologie (forme) similaire aux cellules présentes dans l’embryon précoce, ce qui corroborait leur origine germinale. Ces cellules fondatrices embryonnaires possèdent la capacité de produire les cellules de toutes les lignées de l’organisme, appelées cellules somatiques. Cette propriété est décrite comme la pluripotence, et de telles cellules ont pu être maintenues lorsqu’un échantillon du tératocarcinome a été transplanté en série.

Découvrir la puissance

Les cellules EC sont comme les cellules de l’embryon précoce qui se produisent avant la gastrulation. Les cellules EC peuvent être étendues en lignée cellulaire, ce qui a effectivement été réalisé en 1970 avec des cultures de tératocarcinomes testiculaires et embryonnaires.

La réussite de l’explication a nécessité l’utilisation de fibroblastes, qui avaient été inactivés pour empêcher la division mitotique. Ces cellules sécrètent des facteurs qui favorisent le maintien, la prolifération et la viabilité des cellules EC.

De plus, les lignées EC présentaient une variabilité dans leur capacité à se différencier, une observation qui a suscité l’hypothèse que toutes les cellules n’étaient pas pluripotentes ; plus précisément, il existait une différence dans le potentiel de la cellule à donner différents types de cellules spécialisées (différenciées).

Cette qualité est appelée puissance, dont il existe quatre types, dans l’ordre hiérarchique :

1. Totipotence – le potentiel de donner naissance à tous les types cellulaires de l’embryon et de l’adulte (ex.g. l’œuf fécondé), ainsi une cellule totipotente peut donner naissance à l’organisme entier
2. Pluripotence – le potentiel de donner naissance à des cellules de toutes les lignées corporelles, mais pas un organisme entier
3. Multipotence – le potentiel d’une cellule à donner naissance à un nombre limité de types de cellules dans le corps
4. Unipotence – la capacité d’une cellule à ne donner naissance qu’à un seul type de cellule

De ces cellules indifférenciées et auto-renouvelables peuvent naître des cellules différenciées terminales. Les scientifiques Martin Evans et Gail Martin se sont plutôt concentrés sur les moyens de conserver la pluripotence, que nous savons actuellement être le type de cellule le plus puissant. Ils ont découvert que les sous-clones de cellules EC pluripotentes, lorsqu’ils étaient cultivés sur une couche nourricière et en l’absence de cette couche, produisaient une population mixte de cellules fibroblastiques (cellules différenciées) entrecoupées de nids de cellules indifférenciées.

Cette découverte suggère que les cellules EC peuvent produire leurs propres cellules fibroblastiques nourricières par différenciation et en déduit que celles-ci doivent être nécessaires pour maintenir la nature pluripotente de ces cellules. Parallèlement, Martin et Evans ont remarqué que le sérum dans lequel les cellules EC étaient suspendues différait dans sa capacité à soutenir l’expansion des cellules EC et leur capacité à se différencier. Cela a conduit à la pluripotence et, par la suite, à une méthodologie de culture fiable pour produire et propager des cellules EC avec une pluripotence conservée.

Les cellules souches en tant qu’initiateurs de la croissance et du développement embryonnaires

Un sondage plus approfondi des cellules EC par Martin et Evans a révélé que lorsque les cellules EC étaient agrégées, les colonies qui apparaissaient formaient des structures appelées corps embryoïdes avec une identité embryonnaire spécifique en raison de leurs caractéristiques de différenciation.

La similitude entre les deux a incité à poursuivre l’exploration ; pour tester si les cellules EC pouvaient contribuer à un embryon, les cellules EC ont été injectées dans des blastocystes (structures pré-embryonnaires formées 5 à 6 jours après la fécondation) et les résultats ont été analysés.

Dans la plupart des cas, les cellules EC n’ont pas réussi à s’incorporer à l’embryon, certaines ont produit des tumeurs ou des anomalies de développement. Cependant, certaines lignées de cellules EC pluripotentes ont colonisé l’embryon hôte, et par la suite, des chimères sont nées.

Les chimères sont des organismes qui contiennent deux ensembles différents d’ADN ; dans ce cas, les souris ont été produites à partir de l’ADN codé dans les cellules sexuelles et de l’ADN des cellules EC. Cela a démontré qu’un sous-ensemble de cellules EC pouvait remplir la fonction de cellules embryonnaires normales et travailler dans le contexte de l’environnement embryonnaire hôte.

Vers une chimère saine

Toutefois, la proportion de souris chimériques était faible. Ce constat, associé à leurs vastes différences de puissance entre les lignées, au développement de tumeurs chimériques et aux modifications de leur stabilité génétique, a incité à explorer une autre source de cellules pluripotentes.

Une explication probable de ces occurrences était la probabilité invariable que les cellules EC soient porteuses d’anomalies chromosomiques. Tous les résultats suggéraient que leur similitude avec les embryons était discutable ; plus précisément, leur capacité à agir de manière embryonnaire et pluripotente était conditionnée par leur présence dans les tumeurs et leurs anomalies génétiques inhérentes.

Au contraire, l’embryon lui-même a fourni une source moins problématique de cellules souches pluripotentes. Evans et Martins ont utilisé les mêmes conditions pour la récolte optimisée des cellules EC sur des couches nourricières afin de récolter avec succès des lignées cellulaires indifférenciées à partir de blastocystes de souris.

Les cellules obtenues présentaient une ressemblance fonctionnelle avec les cellules EC et pouvaient produire des tératocarcinomes lorsqu’elles étaient transplantées chez des souris adultes. Cela suggérait qu’elles avaient pu se transformer en cellules CE.

Pour éliminer cette possibilité, Evans a établi en 1984 que ces cellules pouvaient contribuer à des chimères saines, dans lesquelles l’ADN avait été transmis avec succès par la lignée germinale (l’ovule et le sperme). Les cellules pluripotentes, que l’on peut obtenir à partir d’un embryon, se sont développées par de multiples divisions sans se transformer, conservant leur propre composition génétique. Ces cellules sont actuellement connues sous le nom de cellules souches embryonnaires (CSE).

Une décennie plus tard, on a découvert que les cellules germinales primordiales (PGC) donnaient naissance à des cellules souches prolifératives par Matsui. Celles-ci ont été appelées cellules germinales embryonnaires (EG), et sont pratiquement indiscernables de leurs cellules ES, hormis leur origine. Cela a expliqué l’origine des cellules germinales ou des tératocarcinomes – les cellules germinales ont été induites à se convertir en cellules souches pluripotentes in vivo.

Perspectives d’avenir : thérapie par cellules souches

La capacité pour la composante génétique des cellules ES d’être transmise et conservée par la lignée germinale offre la possibilité d’introduire des modifications génétiques chez la souris. Elles se prêtent également à une série d’approches de manipulation génétique, et peuvent être étendues ; par exemple, des caractéristiques permettant de séparer les cellules qui ont subi un événement rare, tel que la recombinaison homologue, dans laquelle les cellules subissent une certaine modification génétique sous forme d’échange entre deux molécules d’ADN similaires.

En 1989, des cellules ES avec un knockout génétique artificiel ont été générées avec succès. Ce ciblage génétique des cellules ES a été développé depuis. Et tandis que la recherche dans les années 1980 et au début des années 1990 se concentrait sur le ciblage génétique, une grande partie de la compréhension de la raison et de la pluripotence maintenue dans les cellules ES a progressé à la fin des années 1990.

Actuellement, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’état de cellule ES ont été découverts. Le premier isolement rapporté de lignées de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) a détourné l’attention des modèles murins et permis l’exploration de leurs implications thérapeutiques. À l’heure actuelle, les CSEh sont indispensables, et les résultats des essais cliniques basés sur les CSEh établiront un étalon-or pour les futures thérapies à base de cellules souches.

En 2006, une percée a été réalisée en identifiant les conditions qui permettraient la reprogrammation cellulaire des cellules somatiques adultes pour leur permettre de prendre un état semblable à celui des cellules souches. Cet état est désormais connu sous le nom de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Leur utilisation thérapeutique est potentiellement plus importante que celle des CSEh, car comme ces cellules peuvent être prélevées sur le patient lui-même puis reprogrammées, les cliniciens peuvent éviter le problème du rejet qui est causé par l’histocompatibilité.

Ce dernier fait référence au processus où le donneur possède différents antigènes qui signalent au système immunitaire de l’hôte receveur que la cellule est étrangère et, par conséquent, conduisent à une réponse immunitaire pour détruire la cellule étrangère. This is basically seen as organ rejection.

This additionally avoids the need for immunosuppressive treatment throughout the patient’s life to prevent this, and eliminates the ethical implications of hESCs, as iPSCs do not require an embryonic source for production. More research on the topic will definitely bring further progress in stem cell usage.

Written by

Hidaya Aliouche

Hidaya is a science communications enthusiast who has recently graduated and is embarking on a career in the science and medical copywriting. She has a B.Sc. in Biochemistry from The University of Manchester. She is passionate about writing and is particularly interested in microbiology, immunology, and biochemistry.

Citations