Hypophosphatémie
L’hypophosphatémie est définie comme un taux de phosphate sérique inférieur à 2,5 mg/dL (0,8 mmol/L) chez l’adulte. Le taux normal de phosphate sérique chez les nouveau-nés et les enfants est considérablement plus élevé, jusqu’à 7 mg/dL pour les nourrissons.
Le phosphate est essentiel pour un éventail remarquablement large de processus cellulaires. Il est l’un des principaux composants du squelette, apportant une force minérale aux os. Le phosphate est un composant intégral des acides nucléiques qui composent l’ADN et l’ARN. Les liaisons phosphate de l’adénosine triphosphate (ATP) transportent l’énergie nécessaire à toutes les fonctions cellulaires. Il sert également de tampon dans les os, le sérum et l’urine.
L’ajout et la suppression de groupes phosphate aux enzymes et aux protéines sont des mécanismes courants de régulation de leur activité. Compte tenu de l’ampleur de l’influence de ce minéral, le fait que l’homéostasie du phosphate soit un processus hautement régulé n’est pas surprenant.
Le phosphate dans l’organisme
La majeure partie du phosphate total de l’organisme réside dans les os en tant que partie de la matrice extracellulaire minéralisée. Ce pool de phosphate est accessible, bien que de manière quelque peu limitée. Environ 300 mg de phosphate par jour entrent et sortent du tissu osseux. Des pertes excessives ou l’incapacité à ajouter du phosphate à l’os conduisent à l’ostéomalacie.
Le phosphate est un anion principalement intracellulaire avec une concentration d’environ 100 mmol/L, bien que la détermination de la concentration intracellulaire précise ait été difficile. La plupart du phosphate intracellulaire est soit complexé, soit lié aux protéines et aux lipides. En réponse aux kinases et aux phosphatases, ces ions phosphate s’attachent et se détachent de différentes molécules, formant un pool en constante évolution. Le phosphate intracellulaire est essentiel pour la plupart, voire tous les processus cellulaires ; cependant, comme la concentration intracellulaire de phosphate est supérieure à la concentration extracellulaire, l’entrée du phosphate dans les cellules nécessite un processus de transport facilité.
Plusieurs protéines de transport couplées au sodium ont été identifiées et permettent l’absorption intracellulaire du phosphate en tirant parti du gradient de sodium abrupt entre l’extracellulaire et l’intracellulaire. Les cotransporteurs de phosphate de sodium de type 1 sont exprimés principalement dans les cellules rénales sur les membranes apicales des cellules des tubules proximaux et, éventuellement, des tubules distaux. Ils sont capables de transporter des ions organiques et de stimuler la conductance du chlorure en plus du phosphate. Leur rôle dans l’homéostasie du phosphate n’est pas clair. D’autres sites d’expression incluent le foie et le cerveau.
Les cotransporteurs de phosphate de sodium de type 2 sont exprimés dans les reins, les os et les intestins. Dans les cellules épithéliales, ces transporteurs sont responsables du transport transépithélial, c’est-à-dire de l’absorption du phosphate de l’intestin et de la réabsorption du phosphate du liquide tubulaire rénal. Les transporteurs de type 2a sont exprimés dans les membranes apicales des tubules proximaux du rein, sont très spécifiques du phosphate et sont régulés par plusieurs médiateurs physiologiques de l’homéostasie du phosphate, tels que l’hormone parathyroïdienne (PTH), la dopamine, la vitamine D et le phosphate alimentaire. Actuellement, ces transporteurs sont considérés (principalement sur la base d’études animales) comme étant les plus critiques pour le maintien de l’homéostasie rénale du phosphate. Une expression ou une fonction altérée de ces transporteurs est associée à la néphrolithiase.
Les transporteurs de type 2b sont très similaires, mais pas identiques, aux transporteurs de type 2a. Ils sont exprimés dans l’intestin grêle et sont régulés à la hausse dans des conditions de privation de phosphate alimentaire et par la vitamine D.
Les transporteurs de type 2c, initialement décrits comme des transporteurs de phosphate liés à la croissance, sont un troisième membre de la famille des cotransporteurs de phosphate de sodium de type 2. Ils sont exprimés exclusivement sur le segment S1 du tubule proximal et, avec les transporteurs de type 2a, sont essentiels à l’homéostasie normale du phosphate. De même que les transporteurs de type 2a, les transporteurs de type 2c sont également régulés par l’alimentation et la PTH. La perte de la fonction de type 2c entraîne un rachitisme hypophosphatémique héréditaire avec hypercalciurie chez l’homme, ce qui suggère que ces transporteurs pourraient en fait jouer un rôle nettement plus important dans la régulation de l’homéostasie du phosphate chez l’homme que chez les rongeurs.
Les transporteurs de type 3 (Pit1 et Pit2) ont été initialement identifiés comme des protéines de transport virales. Presque toutes les cellules expriment des cotransporteurs de phosphate de sodium de type 3 ; par conséquent, ces transporteurs ont été présumés jouer un rôle ménager en assurant un phosphate adéquat pour toutes les cellules. Cependant, des études récentes indiquent un rôle plus spécifique pour Pit1 et Pit2, car Pit1 a été impliqué dans le développement de calcifications vasculaires et des anomalies de Pit2 sont associées au développement de calcifications du plexus choroïde. Les facteurs qui régulent l’activité de ces protéines transporteuses ne sont pas complètement compris. Des preuves suggèrent cependant que ces transporteurs participent également à la régulation du transport transépithélial rénal et intestinal et à la régulation de la minéralisation osseuse.
Le phosphate circulant existe sous la forme d’une espèce hydrogénée univalente ou divalente. Comme la constante d’ionisation de l’acide (pK) du phosphate est de 6,8, au pH sérique ambiant normal de 7,4, l’espèce divalente est 4 fois plus prévalente que l’espèce monovalente. La concentration sérique de phosphate varie en fonction de l’âge, de l’heure de la journée, de l’état de jeûne et de la saison. La concentration de phosphate sérique est plus élevée chez les enfants que chez les adultes ; la fourchette de référence est de 4-7 mg/dL chez les enfants, contre 3-4,5 mg/dL chez les adultes. Une variation diurne existe, le taux de phosphate le plus élevé étant observé vers midi.
La concentration de phosphate sérique est régulée par le régime alimentaire, les hormones et des facteurs physiques tels que le pH, comme nous le verrons dans la section suivante. Il est important de noter que, comme le phosphate entre et sort des cellules sous plusieurs influences, la concentration sérique de phosphate peut ne pas refléter les véritables réserves de phosphate. Souvent, les personnes alcooliques qui ont des réserves de phosphate sévèrement déficientes peuvent se présenter pour un traitement médical avec une concentration sérique de phosphate normale. Ce n’est qu’après la réalimentation que le taux de phosphate sérique diminuera, plongeant souvent brusquement à des niveaux dangereusement bas.
Homéostasie du phosphate
Le phosphate est abondant dans l’alimentation. Une alimentation normale apporte environ 1000 à 2000 mg de phosphate, dont les deux tiers sont absorbés, principalement dans l’intestin grêle proximal. L’absorption du phosphate peut être augmentée en augmentant l’apport en vitamine D et en adoptant un régime alimentaire très pauvre en phosphate. Dans ces conditions, l’intestin augmente l’expression des transporteurs de phosphate couplés au sodium pour améliorer l’absorption du phosphate.
La régulation du transport intestinal du phosphate est globalement mal comprise. Bien que des études aient suggéré que la majorité de l’absorption de phosphate dans l’intestin grêle est accomplie par des voies non régulées et indépendantes du sodium, des recherches ultérieures ont suggéré que des mécanismes régulés et dépendants du sodium pourraient jouer un rôle plus important dans la manipulation globale du phosphate intestinal que ce qui était précédemment apprécié. En outre, les cellules intestinales peuvent jouer un rôle dans la gestion du phosphate rénal par l’élaboration de substances phosphaturiques circulantes en réponse à la détection d’une charge en phosphate. Des études récentes ont confirmé que la capacité du transport intestinal du phosphate à influencer le transport rénal du phosphate est PTH-dépendante ; cependant, le signal vers la glande parathyroïde reste inconnu.
L’absorption du phosphate peut être bloquée par les antiacides contenant de l’aluminium, du calcium et du magnésium couramment utilisés en vente libre. L’utilisation légère à modérée de ces chélateurs de phosphate ne constitue généralement pas une menace pour l’homéostasie du phosphate, car l’ingestion alimentaire dépasse largement les besoins de l’organisme. Cependant, une utilisation très importante de ces antiacides peut entraîner des déficits importants en phosphate. Les pertes de phosphate dans les selles sont mineures (100 à 300 mg/j provenant des cellules intestinales et des sécrétions gastro-intestinales). Cependant, ces pertes peuvent être augmentées de façon spectaculaire chez les personnes atteintes de maladies qui provoquent une diarrhée sévère ou une malabsorption intestinale.
L’os perd environ 300 mg de phosphate par jour, mais cela est généralement équilibré par une absorption de 300 mg. Le métabolisme osseux du phosphate est influencé par des facteurs qui déterminent la formation et la destruction des os, c’est-à-dire la PTH, la vitamine D, les hormones sexuelles, l’équilibre acido-basique et l’inflammation généralisée.
L’excès de phosphate ingéré est excrété par les reins pour maintenir l’équilibre du phosphate. Le site principal de la régulation rénale de l’excrétion du phosphate est le tubule rénal proximal précoce, avec une certaine contribution du tubule contourné distal. Dans le tubule proximal, la réabsorption du phosphate par les cotransporteurs de phosphate de sodium de type 2 est régulée par le phosphate alimentaire, la PTH et la vitamine D. Un apport élevé en phosphate alimentaire et des niveaux élevés de PTH diminuent l’absorption du phosphate par le tubule rénal proximal, augmentant ainsi l’excrétion rénale.
A l’inverse, un apport faible en phosphate alimentaire, des niveaux faibles de PTH et des niveaux élevés de vitamine D augmentent l’absorption du phosphate par le tubule rénal proximal. Dans une certaine mesure, le phosphate régule ses propres régulateurs. Des concentrations élevées de phosphate dans le sang régulent à la baisse l’expression de certains transporteurs de phosphate, diminuent la production de vitamine D et augmentent la sécrétion de PTH par la glande parathyroïde.
La manipulation du phosphate par le tubule distal est moins bien comprise. La PTH augmente l’absorption du phosphate dans le tubule distal, mais les mécanismes par lesquels cela se produit sont inconnus. L’excrétion rénale de phosphate peut également être augmentée par l’administration de diurétiques de l’anse.
La PTH et la vitamine D étaient auparavant les seuls régulateurs reconnus du métabolisme du phosphate. Cependant, plusieurs nouveaux régulateurs de l’homéostasie minérale ont été identifiés grâce à l’étude de facteurs sériques associés à des syndromes de perte de phosphate tels que l’ostéomalacie oncogène et les formes héréditaires de rachitisme hypophosphatémique, ont été découverts.
Le premier à être découvert est un gène régulateur du phosphate présentant des homologies avec les endopeptidases sur le chromosome X (PHEX), une endopeptidase neutre mutée dans le syndrome du rachitisme hypophosphatémique lié à l’X. Les caractéristiques de ce syndrome (c’est-à-dire l’hypophosphatémie, la perte de phosphate rénal, les faibles niveaux de 1,25-dihydroxyvitamine D) et le fait que la PHEX ait été identifiée comme une endopeptidase ont suggéré la possibilité que la PHEX puisse être responsable du catabolisme d’un facteur circulant non-PTH qui régule le transport du phosphate par le tubule proximal et le métabolisme de la vitamine D. Un substrat potentiel de la PHEX a été identifié par la suite comme étant le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23).
Plusieurs lignes de preuves soutiennent un rôle phosphaturique du FGF23. Un autre syndrome de rachitisme hypophosphatémique héréditaire, le rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant, est caractérisé par une mutation du gène du FGF23 qui rend la protéine résistante au clivage protéolytique et, donc, vraisemblablement plus disponible pour l’inhibition du transport rénal du phosphate. L’administration de FGF23 recombinant produit une phosphaturie, et les souris knockout FGF23 présentent une hyperphosphatémie.
Le syndrome d’ostéomalacie oncogénique, caractérisé par un rachitisme hypophosphatémique acquis et une déperdition rénale de phosphate en association avec des tumeurs spécifiques, est associé à une surexpression du FGF23. De façon intéressante, dans ce syndrome, la surexpression du FGF23 est accompagnée de 2 autres agents phosphaturiques, la phosphoglycoprotéine extracellulaire matricielle (MEPE) et la protéine apparentée frizzled-4. Les rôles de ces 2 dernières protéines et leur relation avec FGF23 et PHEX sont inconnus.
Le rôle physiologique de FGF23 dans la régulation de l’homéostasie du phosphate est encore en cours d’investigation. Le FGF23 est produit dans plusieurs types de tissus, notamment le cœur, le foie, la thyroïde/parathyroïde, l’intestin grêle et le tissu osseux. La source du FGF23 circulant n’a pas été établie de manière concluante ; cependant, l’expression la plus élevée de l’ARNm du FGF23 chez la souris se trouve dans les os. La production de FGF23 par les ostéoblastes est stimulée par la 1,25 vitamine D. Inversement, les personnes atteintes de rachitisme hypophosphatémique lié à l’X présentent des taux de 1,25 vitamine D déprimés de manière inappropriée en raison de la suppression de l’activité de la 1-alpha hydroxylase médiée par le FGF23.
Des études menées chez des patients atteints de maladie rénale chronique et d’insuffisance rénale terminale ont révélé que les taux de FGF23 augmentaient avec la diminution des taux de clairance de la créatinine et l’augmentation des taux de phosphore plasmatique,bien avant que des élévations des taux sériques de PTH ne soient détectées. Klotho, une protéine transmembranaire synthétisée dans le rein (principalement dans le néphron distal), est un cofacteur essentiel pour les effets du FGF23 sur les cellules du tubule proximal rénal. L’inactivation ou la délétion de l’expression de Klotho entraîne une hyperphosphatémie et un vieillissement accéléré.
La relation entre ces 2 fonctions de Klotho reste inconnue. Cependant, Klotho a des effets antioxydants, antifibrotiques et pro-survivants démontrables dans tout l’organisme.
Une étude a également démontré que les niveaux de FGF23 diminuaient rapidement après une transplantation rénale, suggérant que le FGF23 est éliminé par le rein. Ainsi, le FGF23 résiduel pourrait contribuer à l’hypophosphatémie fréquemment observée chez les patients post-transplantation. Chez les jeunes hommes sains sans maladie rénale, l’apport de phosphate n’a pas augmenté de manière significative les niveaux de FGF23, ce qui suggère que le FGF23 pourrait ne pas jouer un rôle dans l’homéostasie aiguë du phosphate.
Une autre famille de facteurs régulant le phosphate est celle des stanniocalcines (STC1 et STC2). Chez les poissons, où elle a été décrite pour la première fois, la STC1 inhibe l’entrée du calcium dans l’organisme par les branchies et les intestins. Toutefois, chez les mammifères, la STC1 stimule la réabsorption du phosphate dans l’intestin grêle et les tubules proximaux rénaux et la STC2 inhibe l’activité promotrice du cotransporteur du phosphate de sodium de type 2, tandis que les effets sur l’homéostasie du calcium sont de moindre ampleur. On sait très peu de choses sur la signification clinique de ces agents régulateurs des minéraux nouvellement décrits ou sur les interactions potentielles soit avec l’axe PTH-vitamine D, soit avec le système phosphatonine-PHEX.