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Essais cliniques

Utilisation adjuvante avec un œstrogène chez les femmes ménopausées avec un utérus intact (pour un traitement hormonal substitutif ).

Trois études parrainées par la société ont été menées pour étudier l’efficacité du Prometrium pendant un traitement hormonal substitutif.
1. L’étude Lorrain 1994 était un essai prospectif ouvert, monocentrique, randomisé, à groupes parallèles, qui a évalué et comparé l’efficacité, la sécurité et la tolérance du Prometrium et de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA) chez des femmes ménopausées recevant de l’œstradiol transdermique pendant une période d’au moins 13 cycles.
Cette étude clinique était un essai prospectif ouvert, monocentrique, randomisé, à groupes parallèles. Les femmes ménopausées ont été randomisées pour recevoir un traitement par Prometrium 200 mg/jour (deux comprimés oraux de 100 mg pris au coucher) ou MPA (Provera) 10 mg/jour (un comprimé de 10 mg pris au coucher). Le Prometrium ou le MPA ont été pris du 14e au 25e jour. Toutes les femmes ont reçu des patchs de 17-β-estradiol 0,05 mg/jour qui ont été appliqués deux fois par semaine du jour 1 au jour 25.
Les critères d’efficacité évalués étaient les profils de saignement. Au total, 40 femmes ont été randomisées pour recevoir du Prometrium (n = 20) ou de l’AMP (n = 20). L’incidence des cycles aménorrhéiques était plus importante chez les femmes traitées par Prometrium (42/215 cycles, 19,5 %) par rapport à l’AMP (6/178, 3,4 %). L’incidence des métrorragies était similaire chez les femmes traitées par Prometrium (7/222, 3,2 %) versus MPA (8/181, 4,4 %).
Les menstruations sont survenues plus tôt, étaient moins abondantes et de plus courte durée chez les femmes traitées par Prometrium versus MPA (voir tableau 2).
En conclusion, l’utilisation de Prometrium (progestérone) pour le THS post-ménopausique a produit des profils de saignement plus souhaitables que le MPA.
2. Étude Moyer 1987 était une étude d’observation de 5 ans, ouverte, non contrôlée, monocentrique, qui a évalué la situation endométriale des patientes qui ont utilisé régulièrement des combinaisons d’Oestrogel (E2) et de Prometrium (P) pendant au moins 5 ans. Le principal résultat de cette étude était l’histologie de l’endomètre en réponse au traitement par THS.
Il s’agissait d’une étude d’observation de 5 ans, ouverte, non contrôlée, dans un seul centre. Les femmes ont reçu des combinaisons d’œstrogènes percutanés (Oestrogel) à raison de 1,5 mg/jour ou 3 mg/jour du 1er au 21e jour de leur cycle et des capsules de Prometrium par voie orale à raison de 200 mg/jour ou 300 mg/jour du 8e au 21e jour de leur cycle pendant au moins 5 ans. Au départ, les femmes ont reçu Oestrogel 1,5 mg/jour et Prometrium 200 mg/jour. La dose d’Oestrogel a été augmentée à 3,0 mg/jour si une amélioration optimale des symptômes cliniques de la ménopause n’était pas obtenue au cours des 6 premiers mois de traitement. La dose de Prometrium a été augmentée à 300 mg/jour si les saignements de retrait cycliques ne se produisaient pas au cours des 6 premiers mois de traitement et si les femmes préféraient les saignements de retrait cycliques.

En conclusion, Oestrogel et Prometrium ont entraîné des schémas de saignement favorables, les doses plus élevées d’Oestrogel et de Prometrium entraînant une incidence plus élevée de saignements cycliques.
3. L’étude Christiansen 1985 était une étude monocentrique, en double aveugle (1ère année) puis en simple aveugle (2ème année), randomisée, en groupes parallèles, qui a comparé et évalué l’efficacité et la sécurité de l’œstradiol percutané par rapport au placebo et au calcium comme prophylaxie des symptômes chez les femmes ménopausées précoces.
Pour la crème d’œstradiol (Oestrogel 60 mg d’œstradiol par 100 g de gel), 5 grammes étaient appliqués par voie topique du 1er au 24ème jour du cycle de la femme. Le gel d’œstradiol, le comprimé Ca2+ et les placebos correspondants ont été fournis en double aveugle.
Dans la 2e année de l’étude, la progestérone (Prometrium 100 mg capsules orales) a été ajoutée au régime de traitement des groupes I et II. Les femmes avaient pour instruction de prendre deux capsules de Prometrium 100 mg au coucher des jours 13 à 24 de leur cycle. La progestérone était délivrée en ouvert.
Les femmes inscrites étaient des femmes en bonne santé âgées de 45 à 54 ans qui avaient connu une ménopause spontanée au cours des 6 mois à 3 ans précédents.
Les principaux critères de jugement évalués étaient l’évaluation des symptômes de la ménopause à l’aide de l’indice de Kupperman.
L’indice de Kupperman était basé sur 11 symptômes de la ménopause : bouffées de chaleur, paresthésies, insomnie, nervosité, mélancolie, vertiges, fatigue, arthralgies/myalgies, céphalées, palpitations et formulations. Dans le calcul de cet indice, certains des symptômes sont pondérés : bouffées de chaleur (x4), paresthésies (x2), insomnie (x2), et nervosité (x2). Le score maximum était de 51 et la sévérité des symptômes était notée sur une échelle de 0 (aucun) à 3 (sévère).
Dans l’ensemble, la diminution médiane en pourcentage du score de Kupperman par rapport au début du traitement était la plus importante pour les groupes I et II (voir tableau 3). Après 3 mois de traitement, il y avait des différences statistiquement significatives entre les groupes dans la diminution médiane en pourcentage par rapport à la ligne de base. Les groupes I et II ont connu des améliorations significativement plus importantes de leurs scores par rapport aux groupes III et IV (P = 0,0033). Des améliorations significativement plus importantes ont également été enregistrées à 18 mois pour les groupes I et II par rapport aux groupes III et IV (P = 0,0377). Cependant, il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes à 6, 9, 12, 15, 21 ou 24 mois. L’ajout de progestérone au régime de traitement dans les groupes I et II à 12 mois ne semble pas avoir d’effet significatif sur les symptômes de la ménopause.

En conclusion, l’Oestrogel percutané est efficace et sûr dans la prophylaxie des symptômes de la ménopause. L’ajout de calcium ou de progestérone n’a pas d’effet appréciable sur ces symptômes.
Les résultats de l’analyse d’efficacité ont fourni des preuves solides en faveur de l’utilisation de la progestérone orale en association avec l’œstrogène pour le THS chez les femmes ménopausées ayant un utérus intact. Ces résultats reposent principalement sur les études pivotales parrainées par l’entreprise, qui ont montré des profils de saignement favorables avec Prometrium, ainsi que sur une revue et une méta-analyse Cochrane de données provenant d’ECR contrôlés par placebo1, qui ont été jugées de haute qualité. Les résultats de la méta-analyse de 6 ECR contrôlés par placebo ont montré une réduction significative de la fréquence et de la sévérité des bouffées de chaleur chez les femmes périménopausées ou postménopausées recevant un œstrogène oral en association avec des progestatifs par rapport au placebo pendant au moins 3 mois. Les directives les plus récentes de la British Menopause Society2 recommandent d’utiliser des préparations transdermiques chez les femmes à haut risque qui ont besoin d’un THS et que la progestérone micronisée ou la dydrogestérone sont des options appropriées lorsqu’un progestatif est nécessaire. Dans l’ensemble, l’objectif est de remplacer les hormones à des niveaux aussi proches que possible des niveaux physiologiques.
L’ensemble des preuves issues des directives nationales de l’Australie3, du Canada4 et des États-Unis5, ainsi que des directives internationales6 suggèrent que le THS est le traitement le plus efficace pour contrôler les cycles menstruels et pour réduire les symptômes vasomoteurs, y compris les bouffées de chaleur et les sueurs nocturnes, chez les femmes ménopausées avec un utérus intact.

Irrégularités menstruelles dues à des troubles de l’ovulation ou à une anovulation.

L’étude Simon 1988 était une étude de phase III monocentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a évalué l’efficacité et la sécurité d’emploi de Prometrium 200 et 300 mg par rapport au placebo dans le déclenchement des hémorragies de privation chez les patientes non ménopausées souffrant d’aménorrhée secondaire.
Le but de cette étude clinique était de comparer l’efficacité de Prometrium par rapport au placebo pour le déclenchement des hémorragies de privation chez les femmes souffrant d’aménorrhée secondaire.
Le résultat primaire était le déclenchement des hémorragies de privation. L’hémorragie de privation était définie comme tout saignement ou écoulement taché de sang provenant du vagin pendant l’intervalle de privation. L’intervalle de retrait a été défini comme la période allant du début du traitement jusqu’à, et y compris, une semaine après la dernière dose. Le nombre de jours avant l’apparition des saignements a été déterminé en calculant le nombre de jours entre la première dose de médicament et le début des saignements de retrait. Le nombre maximal de jours autorisés pour être considéré comme une réponse positive était de 16 jours.
Le pourcentage de femmes ayant présenté une hémorragie de privation dans les 3 groupes était de 53 % (10/19) dans le groupe Prometrium 200 mg, de 90 % (18/20) dans le groupe Prometrium 300 mg et de 24 % (5/21) dans le groupe placebo (voir tableau 4). Les différences entre le groupe Prometrium 300 mg et le groupe Prometrium 200 mg, et entre le groupe Prometrium 300 mg et le placebo, étaient toutes deux statistiquement significatives. La différence entre le groupe Prometrium 200 mg et le placebo n’était pas statistiquement significative. Cependant, lorsque l’analyse a été élargie pour inclure toutes les femmes qui ont eu des saignements dans les 30 jours suivant le début du traitement, il y avait une différence significative entre le groupe Prometrium 200 mg et le placebo.
En conclusion, le Prometrium 200 mg et 300 mg étaient tous deux efficaces dans le déclenchement des saignements de privation chez les femmes souffrant d’aménorrhée secondaire.
Une étude documentaire (une revue systématique Cochrane) a été extraite de la recherche systématique. Les conclusions de cette revue systématique de la littérature, publiée en 2012, indiquent qu’il n’existe actuellement aucune preuve de haute qualité pour cette indication et que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir le rôle de la progestérone dans la gestion des irrégularités menstruelles. Aucun ECR n’est disponible pour fournir des preuves solides d’un effet bénéfique de la progestérone dans le traitement des irrégularités menstruelles, principalement dues à des troubles de l’ovulation et à l’anovulation. Cependant, des informations anecdotiques et des données cliniques limitées suggèrent que la progestérone a un effet bénéfique lorsqu’elle est utilisée pour traiter les irrégularités menstruelles. Les progestatifs, dont le Prometrium, sont largement utilisés, seuls ou en association avec des oestrogènes, et sont autorisés dans de nombreux pays pour cette indication. Le régime, la dose et le type de progestatif utilisé varient considérablement, et il n’existe pas de consensus sur l’approche thérapeutique optimale. La faiblesse des données n’exclut pas un traitement lorsque, selon le jugement du médecin, la progestérone, seule ou en association avec des oestrogènes, pourrait contribuer au contrôle des symptômes.