Norvasc

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’amlodipine est un antagoniste calcique de type dihydropyridine (antagoniste des ions calcium ou bloqueur des canaux lents) qui inhibe l’influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle lisse vasculaire et le muscle cardiaque. Les données expérimentales suggèrent que l’amlodipine se lie à la fois aux sites de liaison dihydropyridine et non dihydropyridine. Les processus contractiles du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépendent du mouvement des ions calcium extracellulaires dans ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques. L’amlodipine inhibe sélectivement l’influx d’ions calcium à travers les membranes cellulaires, avec un effet plus important sur les cellules du muscle lisse vasculaire que sur les cellules du muscle cardiaque. Des effets inotropes négatifs peuvent être détectés in vitro mais de tels effets n’ont pas été observés chez les animaux intacts aux doses thérapeutiques. La concentration sérique de calcium n’est pas affectée par l’amlodipine. Dans la gamme de pH physiologique, l’amlodipine est un composé ionisé (pKa=8,6), et son interaction cinétique avec le récepteur du canal calcique est caractérisée par un taux graduel d’association et de dissociation avec le site de liaison du récepteur, ce qui entraîne un début d’effet graduel.

L’amlodipine est un vasodilatateur artériel périphérique qui agit directement sur le muscle lisse vasculaire pour provoquer une réduction de la résistance vasculaire périphérique et une réduction de la pression artérielle.

Les mécanismes précis par lesquels l’amlodipine soulage l’angine n’ont pas été entièrement délimités, mais on pense qu’ils comprennent les éléments suivants :

Angine d’effort

Chez les patients souffrant d’angine d’effort, NORVASC réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur travaille et réduit le produit fréquence-pression, et donc la demande en oxygène du myocarde, à tout niveau d’exercice donné.

Angine vasospastique

Il a été démontré que NORVASC bloque la constriction et restaure le flux sanguin dans les artères et artérioles coronaires en réponse au calcium, à l’épinéphrine potassique, à la sérotonine et à l’analogue de la thromboxane A2 dans des modèles animaux expérimentaux et dans des vaisseaux coronaires humains in vitro. Cette inhibition du spasme coronaire est responsable de l’efficacité de NORVASC dans l’angor vasospastique (de Prinzmetal ou variante).

Pharmacodynamique

Hémodynamique

Suite à l’administration de doses thérapeutiques à des patients souffrant d’hypertension, NORVASC produit une vasodilatation entraînant une réduction des pressions artérielles en position couchée et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne s’accompagnent pas d’une modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines en cas d’administration chronique. Bien que l’administration intraveineuse aiguë d’amlodipine diminue la pression artérielle et augmente la fréquence cardiaque dans les études hémodynamiques de patients souffrant d’angine stable chronique, l’administration orale chronique d’amlodipine dans les essais cliniques n’a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de la fréquence cardiaque ou des pressions artérielles chez les patients normotendus souffrant d’angine.

Lors de l’administration orale chronique une fois par jour, l’efficacité antihypertensive est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec l’effet chez les patients jeunes et âgés. L’ampleur de la réduction de la pression artérielle avec NORVASC est également corrélée à la hauteur de l’élévation avant traitement ; ainsi, les personnes souffrant d’hypertension modérée (pression diastolique 105-114 mmHg) ont eu une réponse environ 50 % plus importante que les patients souffrant d’hypertension légère (pression diastolique 90-104 mmHg). Les sujets normotendus n’ont pas connu de modification cliniquement significative de leur pression artérielle (+1/-2 mmHg).

Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques de NORVASC ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du débit de filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal efficace sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Comme avec d’autres inhibiteurs calciques, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l’exercice (ou la stimulation) chez les patients à fonction ventriculaire normale traités par NORVASC ont généralement démontré une petite augmentation de l’index cardiaque sans influence significative sur la dP/dt ou sur la pression ou le volume diastolique final du ventricule gauche. Dans les études hémodynamiques, NORVASC n’a pas été associé à un effet inotrope négatif lorsqu’il a été administré dans la gamme de doses thérapeutiques à des animaux et à l’homme intacts, même lorsqu’il a été co-administré avec des bêta-bloquants chez l’homme. Des résultats similaires ont toutefois été observés chez des patients normaux ou bien compensés souffrant d’insuffisance cardiaque avec des agents possédant des effets inotropes négatifs significatifs.

Effets électrophysiologiques

NORVASC ne modifie pas la fonction du nodule sinusal ou la conduction auriculo-ventriculaire chez l’animal intact ou l’homme. Chez les patients présentant un angor stable chronique, l’administration intraveineuse de 10 mg n’a pas modifié de façon significative la conduction A-H et H-V et le temps de récupération du nœud sinusal après stimulation. Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients recevant NORVASC et des bêta-bloquants concomitants. Dans les études cliniques au cours desquelles NORVASC a été administré en association avec des bêta-bloquants à des patients souffrant soit d’hypertension soit d’angine, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques n’a été observé. Dans les essais cliniques avec des patients angineux seuls, le traitement par NORVASC n’a pas modifié les intervalles électrocardiographiques ou produit des degrés plus élevés de blocs AV.

Interactions médicamenteuses

Sildénafil

Lorsque l’amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en association, chaque agent a exercé indépendamment son propre effet de réduction de la pression artérielle .

Pharmacocinétique

Après administration orale de doses thérapeutiques de NORVASC, l’absorption produit des concentrations plasmatiques maximales entre 6 et 12 heures. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 90%. La biodisponibilité de NORVASC n’est pas modifiée par la présence d’aliments.

L’mlodipine est largement (environ 90%) convertie en métabolites inactifs via le métabolisme hépatique avec 10% du composé parent et 60% des métabolites excrétés dans l’urine. Des études ex vivo ont montré qu’environ 93% du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus. L’élimination du plasma est biphasique avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 30-50 heures. Les concentrations plasmatiques stables d’amlodipine sont atteintes après 7 à 8 jours d’administration quotidienne consécutive.

La pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas significativement influencée par l’insuffisance rénale. Les patients souffrant d’insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle.

Les patients âgés et les patients souffrant d’insuffisance hépatique présentent une diminution de la clairance de l’amlodipine avec une augmentation résultante de l’ASC d’environ 40 à 60 %, et une dose initiale plus faible peut être nécessaire. Une augmentation similaire de l’ASC a été observée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque modérée à sévère.

Interactions médicamenteuses

Les données in vitro indiquent que l’amlodipine n’a aucun effet sur la liaison aux protéines plasmatiques humaines de la digoxine, de la phénytoïne, de la warfarine et de l’indométhacine.

Impact d’autres médicaments sur l’amlodipine

La cimétidine administrée en concomitance, les antiacides à base d’hydroxyde de magnésium et d’aluminium, le sildénafil et le jus de pamplemousse n’ont aucun impact sur l’exposition à l’amlodipine.

Inhibiteurs de la CYP3A

La co-administration d’une dose quotidienne de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d’amlodipine chez des patients hypertendus âgés a entraîné une augmentation de 60% de l’exposition systémique à l’amlodipine. La co-administration d’érythromycine chez des volontaires sains n’a pas modifié de manière significative l’exposition systémique à l’amlodipine. Cependant, les inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex, itraconazole, clarithromycine) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’amlodipine dans une plus grande mesure .

Impact de l’amlodipine sur les autres médicaments

L’amlodipine est un faible inhibiteur du CYP3A et peut augmenter l’exposition aux substrats du CYP3A.

L’amlodipine coadministrée n’affecte pas l’exposition à l’atorvastatine, à la digoxine, à l’éthanol et au temps de réponse de la prothrombine de la warfarine.

Simvastatine

La coadministration de doses multiples de 10 mg d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l’exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule .

Cyclosporine

Une étude prospective chez des patients ayant subi une transplantation rénale (N=11) a montré en moyenne une augmentation de 40 % des taux minimaux de cyclosporine lors d’un traitement concomitant avec l’amlodipine .

Tacrolimus

Une étude prospective chez des volontaires sains chinois (N=9) exprimant le CYP3A5 a montré une augmentation de 2,5 à 4 fois de l’exposition au tacrolimus lors d’une administration concomitante avec l’amlodipine par rapport au tacrolimus seul. Cette constatation n’a pas été observée chez les non-expresseurs du CYP3A5 (N= 6).

Toutefois, une augmentation d’un facteur 3 de l’exposition plasmatique au tacrolimus chez un patient transplanté rénal (non-exprimant le CYP3A5) lors de l’initiation de l’amlodipine pour le traitement de l’hypertension post-transplantation, entraînant une réduction de la dose de tacrolimus, a été rapportée. Indépendamment du statut du génotype du CYP3A5, la possibilité d’une interaction ne peut être exclue avec ces médicaments .

Petits patients

Sixante-deux patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont reçu des doses de NORVASC comprises entre 1,25 mg et 20 mg. La clairance ajustée au poids et le volume de distribution étaient similaires aux valeurs observées chez les adultes.

Etudes cliniques

Effets dans l’hypertension

Patients adultes

L’efficacité antihypertensive de NORVASC a été démontrée dans un total de 15 études randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, impliquant 800 patients sous NORVASC et 538 sous placebo. L’administration d’une fois par jour a produit des réductions statistiquement significatives, corrigées par le placebo, des pressions artérielles en position debout et en position couchée, 24 heures après la dose, avec une moyenne d’environ 12/6 mmHg en position debout et 13/7 mmHg en position couchée chez les patients présentant une hypertension légère à modérée. Le maintien de l’effet sur la pression artérielle pendant l’intervalle de 24 heures a été observé, avec peu de différence entre l’effet de pointe et l’effet de creux. La tolérance n’a pas été démontrée chez les patients étudiés pendant une période allant jusqu’à 1 an. Les 3 études parallèles, à dose fixe, dose-réponse ont montré que la réduction des pressions artérielles en position couchée et debout était liée à la dose dans l’intervalle de dosage recommandé. Les effets sur la pression diastolique étaient similaires chez les jeunes patients et les patients plus âgés. L’effet sur la pression systolique était plus important chez les patients plus âgés, peut-être en raison d’une pression systolique de base plus élevée. Les effets étaient similaires chez les patients noirs et chez les patients blancs.

Patients pédiatriques

Deux cent soixante-huit patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont été randomisés une première fois à NORVASC 2,5 ou 5 mg une fois par jour pendant 4 semaines, puis randomisés à nouveau à la même dose ou à un placebo pendant 4 autres semaines. Les patients recevant 2,5 mg ou 5 mg à la fin des 8 semaines avaient une pression artérielle systolique significativement plus basse que ceux secondairement randomisés au placebo. L’ampleur de l’effet du traitement est difficile à interpréter, mais elle est probablement inférieure à 5 mmHg systolique pour la dose de 5 mg et à 3,3 mmHg systolique pour la dose de 2,5 mg. Les effets indésirables ont été similaires à ceux observés chez les adultes.

Effets dans l’angor stable chronique

L’efficacité de 5 à 10 mg/jour de NORVASC dans l’angor d’effort a été évaluée dans 8 essais cliniques en double aveugle contrôlés par placebo, d’une durée maximale de 6 semaines, impliquant 1038 patients (684 NORVASC, 354 placebo) présentant un angor stable chronique. Dans 5 des 8 études, des augmentations significatives du temps d’exercice (vélo ou tapis roulant) ont été observées avec la dose de 10 mg. Les augmentations du temps d’exercice limité par les symptômes étaient en moyenne de 12,8 % (63 sec) pour NORVASC 10 mg, et en moyenne de 7,9 % (38 sec) pour NORVASC 5 mg. NORVASC 10 mg a également augmenté le temps jusqu’à 1 mm de déviation du segment ST dans plusieurs études et a diminué le taux d’attaque d’angine. L’efficacité soutenue de NORVASC chez les patients angineux a été démontrée sur une posologie à long terme. Chez les patients angineux, il n’y a pas eu de réduction cliniquement significative de la pression artérielle (4/1 mmHg) ni de modification de la fréquence cardiaque (+0,3 bpm).

Effets dans l’angine vasospastique

Dans un essai clinique en double aveugle, contrôlé par placebo, d’une durée de 4 semaines chez 50 patients, le traitement par NORVASC a diminué les crises d’environ 4/semaine par rapport à une diminution par placebo d’environ 1/semaine (p<0,01). Deux des 23 patients sous NORVASC et 7 des 27 patients sous placebo ont abandonné l’étude en raison de l’absence d’amélioration clinique.

Effets dans la maladie coronarienne documentée

Dans PREVENT, 825 patients présentant une maladie coronarienne documentée par angiographie ont été randomisés entre NORVASC (5-10 mg une fois par jour) et placebo et suivis pendant 3 ans. Bien que l’étude n’ait pas montré de signification sur l’objectif primaire de changement du diamètre luminal coronaire évalué par coronarographie quantitative, les données ont suggéré un résultat favorable en ce qui concerne la diminution des hospitalisations pour angine et des procédures de revascularisation chez les patients atteints de CAD.

CAMELOT a recruté 1318 patients atteints de CAD récemment documenté par angiographie, sans maladie coronaire principale gauche et sans insuffisance cardiaque ou fraction d’éjection <40%. Les patients (76% d’hommes, 89% de caucasiens, 93% inscrits dans des sites américains, 89% avec des antécédents d’angine, 52% sans ICP, 4% avec ICP et sans stent, et 44% avec un stent) ont été randomisés pour un traitement en double aveugle avec NORVASC (5-10 mg une fois par jour) ou un placebo en plus des soins standards qui comprenaient de l’aspirine (89%), des statines (83%), des bêta-bloquants (74%), de la nitroglycérine (50%), des anticoagulants (40%) et des diurétiques (32%), mais excluant les autres inhibiteurs calciques. La durée moyenne du suivi était de 19 mois. Le critère d’évaluation principal était le délai d’apparition de l’un des événements suivants : hospitalisation pour angine de poitrine, revascularisation coronarienne, infarctus du myocarde, décès cardiovasculaire, arrêt cardiaque avec réanimation, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral/ATC ou maladie vasculaire périphérique. Au total, 110 (16,6 %) et 151 (23,1 %) premiers événements sont survenus dans les groupes NORVASC et placebo, respectivement, pour un rapport de risque de 0,691 (IC 95 % : 0,540-0,884, p = 0,003). Le critère d’évaluation principal est résumé dans la figure 1 ci-dessous. Le résultat de cette étude provient en grande partie de la prévention des hospitalisations pour angine et de la prévention des procédures de revascularisation (voir tableau 1). Les effets dans divers sous-groupes sont présentés dans la figure 2.

Dans une sous-étude angiographique (n=274) menée dans le cadre de CAMELOT, il n’y a pas eu de différence significative entre l’amlodipine et le placebo sur la modification du volume de l’athérome dans l’artère coronaire évaluée par échographie intravasculaire.

Figure 1 – Analyse Kaplan-Meier des résultats cliniques composites pour NORVASC par rapport au placebo

Figure 2 – Effets sur le critère principal de NORVASC par rapport au placebo à travers les sous-groupes.Groupes

Le tableau 1 ci-dessous résume le critère composite significatif et les résultats cliniques des composites du critère primaire. Les autres composantes du critère primaire, y compris les décès cardiovasculaires, les arrêts cardiaques réanimés, les infarctus du myocarde, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les accidents vasculaires cérébraux/ATC ou les maladies vasculaires périphériques n’ont pas démontré de différence significative entre NORVASC et le placebo.

Tableau 1. Incidence of Significant Clinical Outcomes for CAMELOT

Clinical Outcomes N (%)	NORVASC (N=663)	Placebo (N=655)	Risk Reduction (p-value)
Composite CV Endpoint	110 (16.6)	151 (23.1)	31% (0.003)
Hospitalization for Angina*	51 (7.7)	84 (12.8)	42% (0.002)
Coronary Revascularization*	78 (11.8)	103 (15.7)	27% (0.033)
* Total patients with these events

Studies In Patients With Heart Failure

NORVASC has been compared to placebo in four 8-12 semaines chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II/III, impliquant un total de 697 patients. Dans ces études, il n’y a pas eu de preuve d’aggravation de l’insuffisance cardiaque basée sur des mesures de la tolérance à l’effort, de la classification NYHA, des symptômes ou de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Dans une étude à long terme (suivi d’au moins 6 mois, moyenne de 13.8 mois) contrôlée par placebo de NORVASC 5-10 mg chez 1153 patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III (n=931) ou IV (n=222) selon la classification NYHA et recevant des doses stables de diurétiques, de digoxine et d’inhibiteurs de l’ECA, NORVASC n’a pas eu d’effet sur le critère principal de l’étude qui était le critère combiné de mortalité toutes causes confondues et de morbidité cardiaque (définie par une arythmie mettant en jeu le pronostic vital, un infarctus aigu du myocarde ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque aggravée), ni sur la classification NYHA ou les symptômes d’insuffisance cardiaque. Le total des événements combinés de mortalité toutes causes confondues et de morbidité cardiaque était de 222/571 (39%) pour les patients sous NORVASC et de 246/583 (42%) pour les patients sous placebo ; les événements morbides cardiaques représentaient environ 25% des critères d’évaluation de l’étude.

Une autre étude (PRAISE-2) a randomisé des patients souffrant d’insuffisance cardiaque de classe NYHA III (80 %) ou IV (20 %) sans symptômes cliniques ni preuve objective de maladie ischémique sous-jacente, sous doses stables d’inhibiteurs de l’ECA (99 %), de digitaliques (99 %) et de diurétiques (99 %), sous placebo (n=827) ou NORVASC (n=827) et les a suivis pendant 33 mois en moyenne. Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative entre NORVASC et le placebo dans le critère principal de mortalité toutes causes confondues (limites de confiance à 95 % de 8 % de réduction à 29 % d’augmentation avec NORVASC). Avec NORVASC, il y avait plus de rapports d’œdème pulmonaire.