Nouvelles fonctions des prostanoïdes dérivés de la macula densa

Voir article connexe, pp 1047-1054

Les cellules de la macula densa (MD) sont les principales cellules du rein, jouant des fonctions sensorielles et régulatrices clés dans le maintien de l’homéostasie des liquides organiques, des électrolytes et de la pression sanguine. Les cellules MD sont stratégiquement positionnées dans le néphron distal à l’entrée du glomérule en tant que composant tubulaire de l’appareil juxtaglomérulaire (JGA), un site anatomique rénal important qui contrôle l’hémodynamique rénale, la filtration glomérulaire et la libération de rénine (activation du système rénine-angiotensine). Malgré leur importance, les cellules MD ont été un type de cellules rénales mystérieux principalement parce que leur faible nombre (seulement ≈20 cellules par néphron) et leur relative inaccessibilité les rendent difficiles à étudier. Par conséquent, nos connaissances sur les cellules MD se limitent aux fonctions traditionnelles de ces cellules : la détection des variations du microenvironnement fluidique tubulaire distal (sel tubulaire, métabolites et débit) et la génération et la libération de médiateurs paracrines pour le dialogue croisé tubulovasculaire qui contrôle la vasoconstriction des artérioles afférentes (rétroaction tubuloglomérulaire) et la sécrétion de rénine1.-4 La détection tubulaire du sel par le MD implique un transport apical de NaCl via le cotransporteur Na:2Cl:K sensible au furosémide (NKCC2), qui est le principal mécanisme d’entrée du NaCl dans ces cellules. En fait, une caractéristique classique de la libération de rénine médiée par la MD est sa stimulation efficace par le furosémide ou d’autres diurétiques de l’anse1,2. Les éléments en aval de la signalisation de la libération de rénine médiée par la MD comprennent l’activation de la p38, de la kinase 1/2 régulée par les cellules extracellulaires, des protéines kinases activées par des agents mitogènes, de la cyclooxygénase-2 (COX-2), de la prostaglandine E synthase microsomale, ainsi que la synthèse et la libération de la prostaglandine E2 (PGE2) par ces cellules5. La PGE2 est le médiateur paracrine classique de la libération de rénine médiée par la MD, agissant principalement sur le sous-type EP4 des récepteurs de la PGE2 sur les cellules rénines juxtaglomérulaires (Figure).2

La cellule partenaire MD la plus importante et la plus immédiate de la JGA, la cellule juxtaglomérulaire productrice de rénine, a fait l’objet d’une attention considérable ces dernières années. Divers stimuli de stress qui menacent l’homéostasie des fluides et des électrolytes de l’organisme augmentent la rénine circulante et activent le système rénine-angiotensine, l’une des premières lignes des mécanismes de défense systémiques, en augmentant le nombre de cellules juxtaglomérulaires exprimant et libérant la rénine dans la partie terminale de l’artériole afférente (JGA). Selon le paradigme dominant de la physiologie rénale, le recrutement des cellules juxtaglomérulaires implique la dédifférenciation et la réexpression de la rénine dans les cellules musculaires lisses vasculaires de l’artériole afférente qui appartiennent à la lignée des cellules à rénine6,7. Cependant, ce paradigme classique du recrutement des cellules juxtaglomérulaires a été récemment remis en question par la démonstration que les cellules CD44+ semblables à des cellules souches mésenchymateuses qui existent dans le rein adulte sont recrutées dans la zone juxtaglomérulaire et se différencient en cellules à rénine en réponse à la perte de liquide corporel et de sel8. Une autre étude a montré que les cellules de la lignée rénine sont des progéniteurs des podocytes et des cellules épithéliales pariétales dans les maladies glomérulaires et qu’elles peuvent favoriser la régénération glomérulaire.9 Ces études ont ouvert une nouvelle ère dans la recherche sur les cellules rénines et ont établi de nouveaux liens entre les cellules souches/progénitrices rénales, la physiologie rénale et les maladies rénales qui impliquent la cellule rénine. L’une des nombreuses questions passionnantes découlant de ces études est de savoir ce qui contrôle le recrutement des cellules souches rénales dans la JGA ?

Dans ce numéro, Yang et al10 rapportent leur nouvelle étude qui a abordé cette question. Dans le prolongement logique de leurs travaux récents mentionnés ci-dessus (à propos du recrutement des cellules mésenchymateuses CD44+ vers le JGA8), le même groupe de chercheurs a émis l’hypothèse que la privation chronique de sodium stimule l’activation, la migration et la différenciation des cellules CD44+ rénales en cellules rénales juxtaglomérulaires via la PGE2 dérivée du MD. Dans un premier temps, ils ont appliqué une approche in vitro et cocultivé des cellules CD44+ isolées avec une lignée cellulaire MD. La diminution de la teneur en NaCl du milieu de culture a induit la production de PGE2 par les cellules MD et la migration des cellules CD44+, dont l’effet a été inhibé par le blocage pharmacologique de la COX-2 ou du récepteur EP4.10 De même, l’ajout de PGE2 aux cellules CD44+ a augmenté la migration cellulaire et induit l’expression de la rénine via le récepteur EP4.10 Deuxièmement, les chercheurs ont utilisé un modèle expérimental in vivo et ont constaté que le recrutement des cellules CD44+ rénales vers l’AGJ, qui était activé par une restriction du sodium alimentaire et un traitement au furosémide, était atténué chez les souris de type sauvage par un traitement au rofécoxib, un inhibiteur de la COX-2, et par une déficience des récepteurs EP4.10 Dans l’ensemble, cette étude fournit de nouvelles informations sur le mécanisme physiologiquement et pathologiquement important du recrutement des cellules juxtaglomérulaires et identifie de nouveaux acteurs clés dans ce processus : Le contrôle par le MD d’un axe de signalisation PGE2/EP4 et les cellules rénales CD44+ de type cellules souches mésenchymateuses comme effecteurs. Il convient de noter que, bien que les données cellulaires in vitro suggèrent fortement le rôle des cellules MD, la spécificité des cellules MD et l’origine de la PGE2 n’ont pas été démontrées sans équivoque dans les présentes études in vivo. De futures expériences devront clarifier davantage le rôle des prostanoïdes dérivés des cellules MD et probablement d’autres facteurs dans le recrutement des cellules juxtaglomérulaires médié par les cellules souches rénales in vivo. Quoi qu’il en soit, les présentes conclusions de Yang et al10 feront progresser de manière significative les domaines de la physiologie rénale et des cellules souches rénales.

Parce que l’importance de la PGE2 dérivée du MD dans la libération de rénine est bien établie, il est parfaitement logique que le MD, via la signalisation PGE2/EP4 aux cellules souches rénales, contrôle également le recrutement des cellules juxtaglomérulaires. La localisation anatomique stratégique de la petite plaque cellulaire du DM à l’entrée vasculaire du glomérule et l’expression spécifique au DM de la COX-2 et de la prostaglandine E synthase microsomale qui fournit une source ponctuelle de PGE2 sont compatibles avec le développement d’un gradient de dose de PGE2 dans le cortex rénal qui active et dirige la migration des cellules souches rénales vers l’épicentre de la JGA. Les résultats de plusieurs études antérieures confirment cette nouvelle fonction des prostanoïdes dérivés du DM agissant sur les cellules souches. Par exemple, l’action paracrine de la PGE2 via le récepteur EP4 sur la cellule cible est un mécanisme bien établi pour le trafic des cellules souches et progénitrices dans de nombreux tissus.11 On sait également que la COX-2 et ses produits sont des facteurs importants dans la néphrogenèse embryonnaire. Il a été démontré que le knock-out génétique partiel ou les inhibiteurs chimiques de la COX-2 inhibent la glomérulogenèse12. On s’attend fortement à ce que les études futures jettent plus de lumière sur ces fonctions nouvellement issues des mystérieuses cellules MD.

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