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Tératogenèse causée par une carence en biotine

Bien qu’une carence en biotine suffisamment grave pour produire une perte de cheveux, une dermatite ou un dysfonctionnement du système nerveux central n’ait jamais été signalée dans la grossesse humaine, plusieurs observations font craindre que des degrés marginaux de carence en biotine puissent être tératogènes chez les humains (7). Cette discussion donne un aperçu des connaissances et des résultats actuels concernant le statut de la biotine pendant la grossesse humaine et tente de relier les mécanismes potentiels de tératogenèse causés par la carence en biotine (Fig. 1).

La carence en biotine est tératogène chez plusieurs espèces animales à des degrés de carence qui ne produisent aucune constatation physique chez les animaux en gestation, notamment les poulets, les dindes et les souris (8). La carence en biotine provoque une fente labiale et une fente palatine et altère la croissance des os longs du squelette chez la souris. La faiblesse du transport de la biotine par le placenta humain peut prédisposer à une carence en biotine chez le fœtus humain. Des études de notre laboratoire et d’autres (9,10) ont fourni des preuves que le transport de la biotine à travers le placenta humain est lent et ne génère pas un gradient maternel-fœtal substantiel.

L’activité réduite des enzymes dépendantes de la biotine, l’acétyl-CoA carboxylase (ACC)4 I et II et la propionyl-CoA carboxylase (PCC), peut entraîner des altérations du métabolisme lipidique et pourrait théoriquement conduire à une altération de la synthèse des AGPI et des prostaglandines. La déficience en acide arachidonique et la déficience en prostaglandines sont tératogènes. Par exemple, les effets tératogènes des glucocorticoïdes ou de la phénytoïne (Dilantin), qui provoquent une fente palatine chez les souches de souris sensibles (11,12), agissent, au moins en partie, par le biais d’une carence en acide arachidonique et en prostaglandines. Agissant par l’intermédiaire de la protéine inhibitrice de la phospholipase A2, les glucocorticoïdes et la phénytoïne inhibent la libération d’acide arachidonique des phospholipides membranaires médiée par la phospholipase A2 (13). Cette carence en acide arachidonique entraîne une synthèse déficiente des prostaglandines de la voie de la cyclo-oxygénase (par exemple, la prostaglandine E2) qui sont nécessaires à la croissance, à l’élévation et à la fusion de la plaque palatine. L’acide arachidonique administré par voie sous-cutanée à la mère de la souris réduit de moitié l’incidence de la tératogenèse des glucocorticoïdes et de la phénytoïne. Une réduction similaire de la tératogenèse est provoquée par l’acide arachidonique apporté en culture fœtale (14). De plus, les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (par exemple, l’indométhacine, l’aspirine, la phénylbutazone), à des doses élevées dans la culture fœtale, provoquent directement la fente palatine ; à des doses plus faibles, ils inversent les effets d’amélioration de l’acide arachidonique (15). Les études de Watkins et al. (16) ont montré que les défauts du squelette chez les poussins déficients en biotine sont causés par des dérèglements du métabolisme des acides gras (n-6), en particulier une réduction de la prostaglandine E2 métaphysaire. Les effets sur la composition en acides gras des os et des cartilages sont susceptibles d’être pertinents pour les mammifères en général et pour le fœtus humain en particulier. Chez les nourrissons déficients en biotine (17) et les rats déficients en biotine (18,19), des anomalies de la composition et du métabolisme des acides gras (n-6) ont été signalées. De plus, dans une étude d’interaction alimentaire menée chez le rat (20), la supplémentation en AGPI a presque complètement empêché les manifestations cutanées de la carence en biotine.

Les effets sur l’expression génétique pourraient agir en synergie ou à la place des effets sur l’activité de la carboxylase pour médier les effets tératogènes de la carence en biotine. Comme l’a signalé Zempleni (21), la carence en biotine diminue l’abondance de l’histone H4 K12-biotinylée (K12BioH4) et de l’histone H2A K9-biotinylée (K9BioH2A) dans les rétrotransposons humains et animaux. La diminution de l’abondance des histones biotinylées à ces loci augmente l’activité transcriptionnelle des rétrotransposons, la production de particules virales et la fréquence des rétrotranspositions et des anomalies chromosomiques. Il a émis l’hypothèse que l’instabilité génomique chez les souris et les humains déficients en biotine pourrait expliquer les malformations fœtales.

Quels que soient les mécanismes au niveau cellulaire et moléculaire, Zempleni et Mock (8) ont passé en revue les preuves solides, y compris les observations pionnières de Watanabe, que la carence maternelle en biotine est hautement tératogène chez les souris à des degrés de carence qui ne produisent aucun signe ou symptôme chez la mère souris.

Dans une étude de notre groupe sur des souris CD-1 (22), le statut en biotine de la mère a été contrôlé par l’alimentation avec des régimes à teneur variable en blanc d’œuf. Cette étude et les autres études animales décrites ici ont été approuvées individuellement par le comité de soins et d’utilisation des animaux de l’Université d’Arkansas pour les sciences médicales.

Bien qu’aucun signe manifeste de carence ne soit apparu chez les mères, l’excrétion de biotine a diminué et l’excrétion d’acide 3-hydroxyisovalérique (3HIA) a augmenté avec l’augmentation des concentrations de blanc d’œuf ; les taux de fente palatine et d’hypoplasie des membres ont approché 100 % à des concentrations de blanc d’œuf >5 %. Les 3 régimes de contrôle suivants ont été utilisés : 1) régime alimentaire non purifié pour rongeurs, 2) 0 % de blanc d’œuf, et 3) un régime alimentaire à 25 % de blanc d’œuf complété par suffisamment de biotine pour occuper tous les sites de liaison à la biotine de l’avidine et fournir encore un excès de biotine libre. Les 3 groupes présentaient des taux faibles similaires de malformations (<3%).

Le statut en biotine du fœtus était en corrélation significative avec le statut en biotine de la mère, tel que jugé par la biotine hépatique et l’activité de la PCC ; cependant, l’activité de la PCC chez les fœtus déficients était réduite à ∼20% des mères déficientes. Dans une étude ultérieure du mécanisme de réduction de l’activité carboxylase chez les fœtus et les mères (23), un régime à 5 % de blanc d’œuf a produit l’incidence élevée attendue de malformations sans signes manifestes de carence chez les mères. Chez les mères déficientes, les abondances d’holocarboxylase hépatique pour l’ACC, la pyruvate carboxylase, la PCC et la β-méthylcrotonyl-CoA carboxylase (MCC) n’étaient que la moitié de celles des mères suffisantes ; chez les fœtus déficients, les abondances d’holocarboxylase hépatique étaient <% des fœtus suffisants. Pour l’ACC, le PCC, le MCC et l’holocarboxylase synthétase, les abondances d’ARNm n’étaient pas différentes entre les fœtus ou les mères déficientes et suffisantes. Les réductions observées de l’activité et de la masse des carboxylases biotinylées coexistant avec une expression génétique normale pour les carboxylases soutiennent un mécanisme dans lequel la carence maternelle en biotine entraîne un manque de biotine adéquate pour biotinyler les apocarboxylases chez le fœtus, malgré l’expression normale des gènes codant pour les apocarboxylases et l’holocarboxylase synthétase. La préservation relative des activités carboxylases maternelles suggère que la quantité limitée de biotine disponible pour biotinyler les protéines est séquestrée dans le foie de la mère. Contrairement à sa capacité de piller plusieurs autres micronutriments, le fœtus de souris semble être un parasite inefficace de la biotine de la mère.