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La mémoire permet de stocker et de retrouver des informations après quelques secondes à plusieurs années et est essentielle à la vie quotidienne. Ce numéro de Current Biology jette un large regard sur la biologie de la mémoire. Il n’existe pas de définition universelle de la mémoire, mais nous considérons que le terme désigne des changements durables dans les mécanismes du comportement basés sur une expérience antérieure avec des apports environnementaux ; l’accent est mis ici sur les systèmes de plasticité spécifiques, les méthodes que les organismes ont évolué pour retenir des informations qui peuvent être utiles ultérieurement. Dans la pratique, la mémoire est mise en évidence lorsqu’une sortie observée au moment B peut être attribuée à une expérience d’entrée antérieure au moment A. La conception habituelle nécessaire pour placer cette attribution sur une base solide est la suivante. Un groupe d’individus reçoit une entrée X au moment A, tandis qu’un autre groupe ne la reçoit pas (ou mieux, reçoit une entrée Y sans rapport). Ensuite, après un délai, on dit que la performance au moment B dépend de la mémoire si les individus du premier groupe ont une performance différente de ceux de l’autre groupe. Notez que d’autres explications potentielles du changement de performance du premier groupe, telles que les blessures et les maladies, doivent d’abord être exclues, avec des groupes de contrôle supplémentaires si nécessaire ; en outre, si le changement de comportement ne se produit pas dans le premier groupe, cela n’indique pas nécessairement l’absence d’apprentissage – il faut montrer que les sujets sont attentifs à l’entrée X. Un exemple quotidien : ne pas acheter de fleurs à son conjoint à l’occasion d’un anniversaire de mariage peut entraîner des conséquences associées désagréables, de sorte que l’achat de fleurs chaque année devient un souvenir. (Heureusement, certaines situations peuvent donner lieu à un apprentissage à un seul essai !) L’un des grands défis de la science est de comprendre les mécanismes biologiques qui soutiennent la mémoire.

Ce numéro contient une vision étendue de la biologie de la mémoire. La couverture comprend un large éventail de phyla et d’espèces – des bactéries (Escherichia coli) aux plantes (Arabidopsis) en passant par les animaux, y compris les invertébrés – drosophile, punaises, guêpes et fourmis – et les vertébrés – souris, rats, singes et personnes ; de niveaux biologiques d’analyses – régulation des gènes, transduction du signal, changements cellulaires/synaptiques, formation de réseaux neuronaux (biologiques et synthétiques) et altérations de l’activité cérébrale régionale ; et de concrétisation – bactéries codant les changements dans leur environnement biochimique, plantes enregistrant les différences annuelles dans la durée des épisodes saisonniers de froid et de chaleur, construction de circuits de mémoire synthétiques, adaptations des systèmes immunitaires permettant une réactivité accrue aux antigènes lors d’une exposition ultérieure, ciblant ainsi les agents pathogènes sans attaquer le reste du corps, et, bien sûr, stockage d’informations par les systèmes nerveux centraux. En outre, ce numéro illustre la convergence frappante des connaissances sur les processus cognitifs fondamentaux chez les animaux humains et non humains qui s’est produite au cours des quatre dernières décennies. Cette convergence devrait faciliter le développement de modèles animaux de la mémoire qui peuvent aider à résoudre les mystères fondamentaux de la biologie de la mémoire. En fin de compte, notre capacité à exploiter le plein potentiel de ces modèles animaux repose sur le roc de l’évolution, la connaissance certaine que le cerveau, sans excepter le cerveau humain, a évolué, tout comme nos autres organes.

Les progrès vers la compréhension de la biologie de la mémoire peuvent être aidés en démêlant d’abord certaines distinctions de base. Une distinction classique est celle de l’apprentissage et de la performance. De nombreux facteurs peuvent influencer la performance à un test, y compris certains des mêmes facteurs qui influencent l’apprentissage. Une solution courante à ce problème classique consiste à faire varier les intrants au début de la période d’apprentissage et à utiliser un test commun pour évaluer l’apprentissage. Les facteurs de performance sont mis sur un pied d’égalité par l’utilisation d’un test commun, ce qui permet d’attribuer les différences de performance au test à l’apprentissage qui s’est produit à la suite des différentes entrées. Une autre distinction courante est celle entre l’apprentissage et la mémoire. L’apprentissage est le processus d’acquisition de nouvelles informations, tandis que la mémoire consiste à retenir des informations spécifiques pendant un certain temps. Il est intéressant de noter que, bien que cette distinction semble être graduelle, d’un point de vue mécanique, dans les systèmes nerveux centraux, Stock et Zhang apportent la preuve que l’apprentissage et la mémoire sont des processus moléculairement distincts chez les bactéries. Cela soulève la question intrigante de la finalité fonctionnelle qui sous-tend l’évolution des processus d’apprentissage et de mémoire graduels dans les systèmes nerveux.

La mémoire se présente sous de nombreuses formes. Les premières approches de l’étude de la mémoire se concentraient sur la rétention d’informations qui concernaient des éléments fixes. Par exemple, apprendre que l’élément X est associé à l’élément Y représente une forme classique d’apprentissage. L’approche classique continue de susciter l’intérêt. Néanmoins, des approches plus récentes se concentrent sur la mémoire spécifique à un élément. Par exemple, une série d’éléments peut être présentée de manière séquentielle ou simultanée, suivie d’un délai et d’une évaluation ultérieure de la mémoire pour tout élément de la série.

Une question centrale dans la biologie de la mémoire est de savoir dans quelle mesure les mécanismes sous-jacents sont partagés entre les espèces. La réponse à cette question semble être que, dans une mesure remarquable, les mécanismes moléculaires et cellulaires de base de la mémoire ont été conservés au cours de l’évolution. Un exemple fascinant de cette conservation est décrit par Song et al. dans leur revue sur la vernalisation, un phénomène de mémoire observé chez les plantes, dans lequel l’exposition d’une plante à un froid prolongé accélère sa floraison lors de son exposition ultérieure à des conditions chaudes, par exemple au printemps. La vernalisation chez la plante Arabidopsis thaliana est accomplie via la modulation de l’expression du gène répresseur floral FLOWERING LOCUS C (FLC). Pendant une période de froid, l’expression de FLC est progressivement régulée à la baisse par répression épigénétique, et cette répression persiste lorsque les plantes sont ramenées à des températures plus chaudes. Il est intéressant de noter qu’avec des périodes de froid plus longues, les changements épigénétiques répressifs dans la chromatine du FLC s’accumulent progressivement, de sorte que, pendant une période ultérieure de températures plus chaudes, la floraison des plantes est accélérée, et cette accélération est quantitativement proportionnelle à l’accumulation des changements épigénétiques. Song et al. soulignent que les mécanismes spécifiques qui sous-tendent la vernalisation chez Arabidopsis ont des parallèles chez la drosophile et les mammifères, et supposent que l’accumulation de la mémoire épigénétique pourrait jouer un rôle général dans la mémoire. Étant donné l’appréciation croissante de l’importance des mécanismes épigénétiques dans la formation et le maintien de la mémoire chez les animaux, cette idée est susceptible d’être correcte.

Un autre exemple frappant de conservation des mécanismes de mémoire est l’ubiquité des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) dans le règne animal. Le principal candidat pour un mécanisme synaptique d’apprentissage et de mémoire chez les mammifères est la potentialisation à long terme (LTP), qui est médiée par l’activation des récepteurs NMDA postsynaptiques (voir ). Cependant, les récepteurs NMDA ne sont pas uniques aux mammifères ; les systèmes nerveux d’animaux allant des vers nématodes aux limaces, en passant par les mouches et les poissons, possèdent tous des récepteurs NMDA, et les animaux non mammifères présentent également des formes d’apprentissage et de mémoire dépendantes des récepteurs NMDA .

Alors que tous les animaux semblent partager une biologie cellulaire commune de la mémoire, la mesure dans laquelle les processus mnémoniques de base qui sous-tendent la mémoire sont partagés entre des espèces très diverses est incertaine. Le phénomène de consolidation de la mémoire illustre ce point. La consolidation de la mémoire dans le cerveau des mammifères se produit à deux niveaux, le niveau cellulaire/synaptique et le niveau systémique. Les mécanismes de consolidation de la mémoire au niveau cellulaire/synaptique sont assez bien compris ; ils comprennent l’activation de diverses protéines kinases ou protéines phosphatases, qui peuvent à leur tour déclencher la synthèse des protéines et la transcription ou la répression des gènes. Les produits moléculaires de cette synthèse protéique et de cette transcription/répression génique servent de médiateurs pour le renforcement et la croissance, ou l’affaiblissement et la rétraction, des synapses ; le résultat final est la modification persistante des circuits neuronaux dans le système nerveux d’un animal qui constitue la mémoire.

Les mécanismes de consolidation au niveau cellulaire/synaptique semblent être universels chez les animaux ; par exemple, l’activation du facteur de transcription protéine de liaison de l’élément de réponse à l’AMP cyclique (CREB) est une étape nécessaire à la consolidation au niveau cellulaire/systémique de nombreuses formes de mémoire chez les invertébrés et les vertébrés . Cependant, comme l’ont expliqué Preston et Eichenbaum, la consolidation de certains souvenirs dans le cerveau des mammifères implique, en outre, un transfert temporel d’informations d’une région du cerveau, l’hippocampe, à une autre, le cortex préfrontal médian. La raison fonctionnelle de ce transfert d’informations n’est pas claire, tout comme la question de savoir si le transfert est permanent, comme le proposent certains, ou si, au contraire, comme le soutiennent Preston et Eichenbaum, les souvenirs peuvent résider en permanence dans les deux régions, permettant ainsi aux deux représentations de la mémoire d’interagir dans certaines circonstances. Le but de cette interaction post-apprentissage entre l’hippocampe et le cortex préfrontal médian, selon Preston et Eichenbaum , est la formation de « schémas » de mémoire, qui donnent à un animal la capacité, par exemple, de résoudre les conflits entre les nouveaux événements et les anciens souvenirs.

Malgré tout, à l’heure actuelle, les preuves de la consolidation au niveau des systèmes dans la mémoire des invertébrés sont rares (mais voir ). Une autre disjonction potentielle entre les processus mnémotechniques des vertébrés et des invertébrés concerne le rôle du sommeil dans la consolidation de la mémoire. Comme l’ont étudié Abel et ses collègues, le sommeil est essentiel à la consolidation de nombreuses formes de mémoire chez les mammifères. Il est frappant de constater que les enregistrements électrophysiologiques de neurones uniques de type « cellule de lieu » dans l’hippocampe de rats au cours d’une expérience d’apprentissage spatial et pendant le sommeil non paradoxal qui suit immédiatement cet apprentissage ont montré que les neurones présentent des schémas d’excitation similaires pendant l’apprentissage et le sommeil. Cette découverte a conduit à l’idée que les schémas d’activité hippocampique induits par l’apprentissage sont « rejoués » pendant le sommeil non paradoxal et que cette réactivation hippocampique joue un rôle dans la consolidation de la mémoire. (La relecture de l’activité neuronale liée à l’apprentissage pendant le sommeil a également été rapportée pour l’apprentissage vocal chez les oiseaux chanteurs). On ne sait pas si un processus similaire se produit chez les invertébrés. Un comportement semblable au sommeil a été observé chez les invertébrés, en particulier chez Caenorhabditis elegans et la drosophile. De plus, il a été récemment rapporté que le sommeil est crucial pour une forme de mémoire d’un jour chez la mouche. Cependant, la réactivation de modèles spécifiques d’activité neuronale induite par l’apprentissage pendant le sommeil n’a pas encore été documentée chez un invertébré. De même, les preuves de la présence d’un état de sommeil chez certains invertébrés qui sont sans ambiguïté capables d’apprendre, comme les mollusques, sont équivoques.

En dehors de sa fascination intellectuelle intrinsèque, la question de savoir dans quelle mesure les processus neuronaux de la mémoire sont conservés au cours de l’évolution intéresse les neurobiologistes pour deux autres raisons majeures, l’une pratique, l’autre éthique. Les neurobiologistes ont tendance à être réductionnistes dans leur approche du comportement et de la cognition. S’il est possible de démontrer qu’un organisme neurobiologiquement simple et expérimentable, tel que C. elegans, présente la même forme de mémoire – disons l’habituation – qu’un singe, la plupart des neurobiologistes intéressés par cette forme de mémoire choisiront probablement de travailler sur l’animal le plus simple. (Les animaux plus simples ont également tendance à être moins chers, un avantage non négligeable en ces temps de réduction du financement extra-muros de la recherche). En ce qui concerne les considérations éthiques, il est difficile de justifier de prendre la vie d’un singe ou d’une souris si l’on peut utiliser un escargot, par exemple, pour étudier un phénomène donné lié à la mémoire.

Plusieurs types d’apprentissage et de mémoire d’ordre supérieur ne peuvent être étudiés que chez les mammifères, cependant, et dans certains cas, peut-être, seulement chez les humains. Ainsi, Collett et al. concluent que les insectes n’utilisent pas de cartes cognitives, malgré les impressionnantes démonstrations de navigation spatiale de certaines espèces d’insectes. En revanche, Templer et Hampton examinent les preuves que les éléments critiques de la mémoire épisodique, le système de mémoire qui stocke les expériences personnelles passées uniques, sont partagés par les humains et les non humains tels que les rats et les singes. Le développement de modèles animaux convaincants de la mémoire épisodique est précieux ; du point de vue d’un neurobiologiste expérimental, les humains sont peut-être le moins attrayant de tous les sujets, à la fois en raison de la complexité inégalée de leur cerveau et de la crudité relative des outils expérimentaux disponibles pour étudier le cerveau humain. (Malgré ces obstacles scientifiques significatifs, certaines des avancées intellectuelles les plus importantes dans la compréhension de la mémoire (par exemple, ) sont issues d’études sur les personnes.)

Le développement de modèles animaux valides de la mémoire est important car ces modèles ont un potentiel significatif pour la recherche translationnelle afin d’améliorer les résultats, par exemple, les déficiences de la mémoire qui surviennent avec l’âge et comme conséquence de la maladie. Une série de syndromes amnésiques chez l’homme comprennent des déficits importants de la mémoire épisodique. Les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA), par exemple, présentent des déficiences profondes de la mémoire épisodique. Éventuellement et inévitablement, les patients souffrant de la MA connaissent une perte profonde de leurs fonctions cognitives, y compris l’incapacité de reconnaître même les amis proches et les membres de la famille. Outre la MA, la mémoire épisodique est également altérée dans toute une série de troubles, notamment les lésions du lobe frontal, la maladie de Huntington, les troubles cognitifs légers, le vieillissement normal, la schizophrénie et les accidents vasculaires cérébraux. L’impact sociétal des troubles de la mémoire est stupéfiant. Outre les énormes coûts personnels et émotionnels qu’ils entraînent, ces troubles coûtent environ 200 milliards de dollars par an à l’économie américaine. Les conséquences financières et sociétales des troubles de la mémoire devraient augmenter avec l’accroissement de la population des personnes âgées. À l’heure actuelle, environ 5,4 millions d’Américains sont atteints de la maladie d’Alzheimer ; on estime que 6,7 millions d’entre eux seront atteints de la maladie d’ici 2025 et 11 à 16 millions d’ici 2050 . Une meilleure compréhension des mécanismes de la mémoire et des troubles de la mémoire pourrait, à terme, réduire à la fois l’escalade des coûts des soins de santé et les souffrances inutiles liées à la MA. Notez que même de petites améliorations dans la rétention de la fonction cognitive peuvent avoir des impacts énormes sur le bien-être, l’engagement social et la productivité en diminuant les coûts des soins de santé et des soins de longue durée.

La plupart des recherches utilisant des modèles animaux de la MA n’évaluent que des aspects généraux de l’apprentissage et de la mémoire, et donc la pertinence translationnelle pour les troubles de la mémoire épisodique dans la MA est incertaine. Il s’agit d’un problème important et répandu, car diverses approches de modélisation de la MA ont semblé prometteuses aux premiers stades des essais précliniques, pour échouer ensuite dans les essais cliniques . Par exemple, au moins 20 composés ont fourni des preuves préliminaires d’avantages dans les études précliniques sur la maladie d’Alzheimer et les essais cliniques de phase II, mais n’ont pas réussi à montrer un succès constant dans les essais cliniques de phase III, ce qui se produit dans 40 à 50 % des composés testés. Parmi les exemples récents, citons les candidats médicaments qui ont échoué pour manque d’efficacité lors des essais cliniques de phase II (AZD-103, bapineuzumab) et de phase III (atorvastatine, phensérine, rosiglitiazone, tarenflurbil, tramiprostate). Ce problème est encore aggravé par le fait que les essais précliniques et cliniques qui ont échoué ne sont souvent pas publiés. Il est important de noter que notre compréhension des fondements moléculaires de la MA, par exemple, a largement dépassé notre capacité à modéliser les types de troubles cognitifs observés en clinique. La capacité de transposition réussie de l’animal à l’homme sera améliorée par le développement d’approches incluant la modélisation des déficiences spécifiques de la mémoire observées dans les populations cliniques plutôt que des évaluations générales de la mémoire (par exemple, la mémoire spatiale) qui ne sont pas spécifiquement altérées dans la MA.

En plus des altérations de la mémoire dues à des anomalies moléculaires – telles que les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires de la MA – et à des lésions cérébrales, les gens souffrent de troubles, notamment le syndrome de stress post-traumatique (SSPT) et la toxicomanie, qui sont causés par une hyperactivation anormale des processus liés à la mémoire. Deux développements récents dans notre compréhension des mécanismes de maintien de la mémoire sont particulièrement prometteurs pour le traitement du TSPT et d’autres troubles de la mémoire surstimulée. La première, décrite dans l’ouvrage d’Alberini et LeDoux , est la reconnaissance du fait que la réactivation d’une mémoire consolidée par un stimulus qui rappelle à l’animal l’expérience d’apprentissage originale (il s’agit généralement du stimulus conditionné dans un paradigme de conditionnement classique) peut déclencher un nouveau cycle de consolidation (« reconsolidation ») ; la reconsolidation d’une mémoire induite par la réactivation dépend d’un grand nombre des mêmes processus, notamment la synthèse des protéines, qui sont nécessaires à la consolidation originale de la mémoire. (Cependant, les mécanismes de la consolidation originale et de la reconsolidation diffèrent à certains égards). Les preuves indiquent que lorsque les souvenirs subissent une reconsolidation réussie, ils se renforcent. À l’inverse, si la reconsolidation est perturbée (en administrant, par exemple, un inhibiteur de la synthèse des protéines à un animal peu après un stimulus de rappel), le souvenir est affaibli ou éliminé entièrement.

Donc, les souvenirs consolidés ne sont pas immuables comme on le croyait auparavant ; ils sont plutôt dynamiques et potentiellement assez labiles. La fonction de la reconsolidation semble être de fournir la capacité de répondre de manière flexible à un environnement en constante évolution ; la reconsolidation permet à un organisme de mettre à jour ses souvenirs, en les renforçant ou en les affaiblissant, sans avoir à subir une nouvelle exposition à la situation d’apprentissage originale. La récente découverte (ou, plus exactement, redécouverte) de la reconsolidation a conduit à une tentative d’utilisation clinique des processus de reconsolidation pour traiter le TSPT. Deux médicaments qui ont été utilisés sur des patients humains dans des protocoles de reconsolidation pour tenter d’affaiblir les souvenirs traumatiques sont le propranolol, un antagoniste des récepteurs β-adrénergiques (la noradrénaline a été impliquée dans la reconsolidation de la mémoire chez les rats) et la rapamycine (ou sirolimus), un inhibiteur de la synthèse des protéines. Malheureusement, aucune de ces interventions pharmacologiques ne s’est avérée fructueuse, peut-être parce que les événements hautement traumatisants peuvent avoir des conséquences chez l’homme qui ne sont pas imitées dans les études de laboratoire sur les rats et les souris.

Une deuxième avancée majeure dans notre connaissance du maintien de la mémoire, non représentée dans ce numéro, a été la preuve qu’une isoforme constitutivement active de la protéine kinase C (PKC) connue sous le nom de PKMζ peut jouer un rôle critique dans le maintien des souvenirs. L’ARNm de la PKMζ est formé à partir d’un épissage alternatif du gène de la PKCζ atypique ; l’ARNm de la PKMζ est ensuite transporté vers les dendrites, où il peut être traduit localement par une stimulation synaptique liée à l’apprentissage, en particulier une stimulation qui induit le LTP . La protéine PKMζ est dépourvue de domaine de régulation et son activité ne peut donc normalement pas être inhibée (d’où son attrait en tant que molécule de maintien de la mémoire) ; toutefois, des inhibiteurs pharmacologiques de la PKMζ sont disponibles. De nombreuses études ont maintenant montré que l’inhibition de la PKMζ semble effacer les souvenirs consolidés, ainsi que la LTP établie. Mais toutes les formes de mémoires consolidées ne sont pas susceptibles d’être perturbées par l’inhibition du PKMζ . En outre, la spécificité des inhibiteurs qui ont été utilisés pour bloquer l’activité de la PKMζ a récemment été remise en question (voir ). Enfin, il n’existe actuellement aucun moyen de garantir la précision des actions d’affaiblissement de la mémoire de la PKMζ ; en principe, les souvenirs non traumatiques et traumatiques seraient effacés sans distinction en inhibant l’activité de la PKMζ dans le cerveau. Ces faits suggèrent que la manipulation de l’activité de la PKMζ a peu de chances de s’avérer cliniquement utile dans un avenir proche.

Le grand défi de comprendre les mécanismes biologiques qui soutiennent la mémoire se déroule pendant un âge d’or de la recherche en neurosciences. Une perspective d’avenir est l’objectif d’intégrer une compréhension profonde des mécanismes biologiques avec des modèles sophistiqués de la cognition humaine. Par exemple, il est de plus en plus évident que des aspects spécifiques de la mémoire humaine peuvent être modélisés chez des animaux non humains, notamment des processus tels que la mémoire épisodique, la mémoire déclarative et la mémoire prospective (« se souvenir pour se souvenir »). La combinaison de ces approches avec les nouvelles connaissances sur la biologie de la mémoire pourrait non seulement éclairer certains des profonds mystères de l’esprit, mais aussi faire progresser la recherche translationnelle qui pourrait, à terme, favoriser le développement d’approches thérapeutiques pour les troubles cognitifs humains graves. Une autre raison d’être optimiste est le progrès rapide des méthodologies expérimentales disponibles pour étudier la mémoire. Par exemple, les outils optogénétiques permettent désormais l’expression ciblée d’indicateurs de calcium, ou de canaux ioniques commandés par la lumière, de récepteurs de neurotransmetteurs et de pompes ioniques, dans des types spécifiques de neurones ; les chercheurs peuvent ainsi surveiller optiquement, ou manipuler à distance, l’activité des neurones chez des animaux intacts pendant que ceux-ci apprennent ou se souviennent d’une expérience apprise (voir par exemple ). Ces développements, ainsi que d’autres, laissent présager un avenir radieux pour la recherche sur la façon dont le cerveau stocke et récupère des informations sur le passé.