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DISCUSSION

La FDA a approuvé le benzonatate en 1958 comme traitement sur ordonnance pour le soulagement symptomatique de la toux chez les patients de plus de 10 ans. Le benzonatate est disponible aux États-Unis sous forme de capsules sphériques jaunes remplies de liquide de 100 mg et 200 mg sous le nom de marque Tessalon Perles (Tessalon Perles, Forest Pharmaceuticals, Inc, St. Louis, MO) et également sous forme de préparations génériques. Le benzonatate, également connu sous le nom d’acide 4-(butylamino) benzoïque, est structurellement apparenté à la tétracaïne (Figure) et à la classe des anesthésiques locaux liés à des esters.4 Cette ressemblance structurelle entraîne des similarités dans le mécanisme d’action et la toxicité entre le benzonatate et les agents anesthésiques locaux. Après ingestion orale et absorption systémique via le tractus gastro-intestinal, le benzonatate agit de manière périphérique en anesthésiant directement les récepteurs d’étirement vagal dans les voies respiratoires, les poumons et la plèvre.1 Un surdosage entraîne une toxicité neurologique et cardiovasculaire liée au blocage des canaux sodiques.

Structures du benzonatate et de la tétracaïne

L’apparition des symptômes est rapide après un surdosage, souvent dans les 15 à 20 min.5 La toxicité peut avoir des morbidités sévères et peut également entraîner le décès. Un examen rétrospectif de 7 ans du système de base de données du National Poison Center entre 2000 et 2006 a fait état de 2 173 patients ayant ingéré du benzonatate seul, dont l’âge moyen était de 20 ans et 30 % des patients avaient moins de 6 ans6. Des issues graves sont survenues chez 5 % des patients avec des effets cliniquement significatifs, notamment agitation, convulsions, coma, hypotension, tachycardie, dysrythmie ventriculaire, arrêt cardiaque et asystolie.

À ce jour, 5 cas d’ingestion de benzonatate avec une toxicité significative ont été rapportés dans des publications médicales évaluées par des pairs.6-8 Ces rapports de cas incluent 3 décès (2 enfants et 1 adulte). Le quatrième patient était un homme de 39 ans qui a subi une crise d’épilepsie et une tachycardie ventriculaire instable qui a répondu à une cardioversion. Le cinquième patient était une jeune femme de 17 ans qui a survécu à un arrêt cardiaque et à des dysrythmies récurrentes, mais qui présentait une cécité résiduelle. Un autre cas publié sous forme d’abrégé ne rapporte qu’un enfant ayant souffert de convulsions après l’ingestion de benzonatate.9 De plus, il existe 2 rapports d’administration intraveineuse de benzonatate chez des adultes ayant entraîné une fibrillation ventriculaire. L’un de ces patients est décédé, tandis que l’autre a survécu après une défibrillation.10,11

Une recherche dans la base de données Adverse Event Reporting System (AERS) de la FDA jusqu’au 19 mai 2010 a permis d’identifier 31 cas de surdosage associés au benzonatate.3 L’âge médian était de 18 ans (fourchette, 1-66 ans). Les effets indésirables les plus courants étaient l’arrêt cardiaque, le coma et les convulsions. Les quantités ingérées allaient de 1 à 30 capsules de benzonatate. Parmi les 6 cas de surdosage qui comprenaient un délai spécifique d’événements suivant le surdosage, tous les cas ont développé des symptômes dans l’heure suivant l’ingestion.

Sur les 31 cas de surdosage signalés dans l’AERS, 7 cas concernaient des ingestions accidentelles, toutes chez des enfants de moins de 10 ans. Cinq des 7 ingestions accidentelles survenues chez des enfants âgés de 2 ans ou moins ont entraîné la mort. Deux patients pédiatriques (âgés de 12 mois et de 4 ans) ont été hospitalisés en raison d’une ingestion accidentelle de benzonatate et ont survécu à l’événement.

En raison de ces rapports et d’autres, la FDA a récemment publié une communication sur la sécurité des médicaments mettant en garde contre le risque de décès par ingestion accidentelle de benzonatate chez les enfants de moins de 10 ans.3 La FDA est préoccupée par le fait que les capsules remplies de liquide jaune peuvent être attrayantes pour les jeunes enfants et que l’ingestion de seulement 1 ou 2 capsules a été signalée comme étant toxique dans ce groupe d’âge. De plus, les jeunes enfants sont plus susceptibles de sucer ou de mâcher les capsules, libérant ainsi du benzonatate dans la bouche. Cela peut provoquer une anesthésie locale du pharynx et des structures des voies aériennes supérieures, entraînant un risque accru d’étouffement et d’aspiration pulmonaire. La FDA a ajouté de nouvelles informations à la section Mises en garde et précautions de l’étiquetage des produits à base de benzonatate pour sensibiliser les patients, les soignants et les professionnels de santé, y compris les pharmaciens, à ces problèmes de sécurité.

La prise en charge de la toxicité du benzonatate commence par des soins de soutien et une surveillance continue de l’état neurologique et cardiovasculaire. Les crises d’épilepsie et les arythmies cardiaques doivent être anticipées et traitées de manière standard avec une gestion des voies respiratoires et l’utilisation des directives de Pediatric Advanced Life Support et Advanced Cardiac Life Support. En raison de l’apparition rapide de la toxicité, les patients sont susceptibles d’être symptomatiques au moment de leur arrivée dans un établissement de santé. Par conséquent, les procédures de décontamination gastro-intestinale ont peu de chances d’être bénéfiques et peuvent être contre-indiquées en raison du risque accru d’aspiration pulmonaire. La structure et la toxicité du benzonatate étant similaires à celles des agents anesthésiques locaux, une thérapie par émulsion lipidique intraveineuse peut être envisagée pour les patients présentant un collapsus cardiovasculaire menaçant le pronostic vital.7 Des études animales et des rapports de cas humains suggèrent que la thérapie par émulsion lipidique intraveineuse peut sauver la vie des patients présentant un surdosage grave d’anesthésique local.12,13 Bien que la posologie optimale n’ait pas été établie, la dose intraveineuse suggérée d’émulsion lipidique à 20 % est de 1,5 mL/kg en 1 minute, répétée au besoin, suivie d’une perfusion continue de 0,25 à 0,50 mL/kg/min pendant 30 à 60 minutes s’il y a des signes de récupération.14 Il n’existe aucun rapport sur l’utilisation de la thérapie par émulsion lipidique pour la toxicité du benzonatate. Si le patient ne répond pas rapidement, un by-pass cardio-pulmonaire et une oxygénation par membrane extracorporelle peuvent être envisagés.12,13,15

Une des limites de ce rapport de cas est l’absence de confirmation de la présence de benzonatate dans le sang ou l’urine du patient, bien que la détermination rapide en laboratoire de la concentration plasmatique de benzonatate ne soit pas à la disposition du clinicien. Les concentrations plasmatiques de benzonatate peuvent être mesurées par chromatographie liquide à haute pression avec spectrométrie de masse en tandem si l’échantillon est envoyé à un laboratoire de référence.8 La présentation clinique de notre patiente correspondait aux descriptions antérieures de la toxicité du benzonatate, une capsule de benzonatate a été trouvée sur le corps de la patiente et elle a ensuite admis avoir ingéré une grande quantité de benzonatate. Il est peu probable que la chlorphéniramine ou le dextrométhorphane aient joué un rôle prédominant dans sa toxicité, compte tenu de sa présentation clinique et de la quantité rapportée comme ingérée.