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Discussion
Plusieurs études ont montré que l’effet des AED sur le métabolisme osseux peut entraîner une ostéopénie/ostéoporose, une ostéomalacie et des fractures osseuses.4,9 L’hypocalcémie chez les patients atteints d’épilepsie réfractaire peut entraîner une ostéopénie et une ostéoporose qui pourraient éventuellement augmenter le nombre de fractures osseuses, ce qui rend le suivi des patients épileptiques plus difficile10. La présente étude a détecté une augmentation des taux sériques de PTH, d’ALP et de phosphore, une diminution des taux sériques de calcitonine et des taux normaux de calcium chez les patients atteints d’épilepsie focale idiopathique (et/ou secondairement généralisée) qui recevaient l’OXC en monothérapie en tant que DEA de première intention depuis plus d’un an.
On sait qu’un traitement DEA à long terme affecte le métabolisme osseux7. Bien que l’incidence des maladies osseuses dues aux DEA ait été signalée dans la littérature comme étant de 19 à 56 %, seuls 8 % de ces patients présentaient un rachitisme confirmé par radiologie.11 La prévalence de l’ostéomalacie chez les patients recevant des DEA à long terme a été signalée comme étant de 10 à 30 %, tandis que celles de l’hypocalcémie et de l’augmentation des taux sériques d’ALP étaient de 10 à 30 % et de 40 %, respectivement12.
De nombreuses théories ont été proposées pour expliquer les effets de l’utilisation des AED en relation avec la pathogenèse des maladies osseuses, bien que le mécanisme exact reste à établir.7 Une augmentation des taux sériques de PTH associée au traitement par AED a été signalée.7,13-15 Mintzer et al.7 ont suggéré qu’en induisant le catabolisme de la 25-OHD médié par le CYP-450 en métabolites moins actifs biologiquement, les AED entraînent une diminution de la minéralisation osseuse médiée par la vitamine D et de l’absorption intestinale du calcium. Cela provoque à son tour une augmentation compensatoire de la PTH, qui stimule la production de 1α-hydroxylase, l’enzyme responsable de la conversion de la 25-OHD en 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25-OHD), ce qui explique le maintien des niveaux de 1,25-OHD observés chez les patients traités par des AED.7 L’élévation chronique de la PTH nécessaire pour maintenir les niveaux de 1,25-OHD, que l’on appelle hyperparathyroïdie secondaire, provoque une augmentation du renouvellement des os, ce qui entraîne une perte de masse osseuse à long terme. De même, Bouillon et al.15 ont signalé une augmentation des taux de PTH, de faibles taux sériques de 25-OHD et une hypocalcémie relative chez des patients recevant un traitement anticonvulsivant. Dans la présente étude, nous avons constaté une augmentation des taux sériques de PTH, d’ALP et de phosphore, une diminution des taux de calcitonine et des taux sériques normaux de 25-OHD et de calcium, ce qui peut également être qualifié d’hyperparathyroïdie secondaire. Dans l’hyperparathyroïdie secondaire, les taux de calcium sérique sont souvent maintenus dans la plage normale et les taux d’ALP sont élevés, ce qui serait lié à une stimulation compensatoire de l’activité ostéoblastique dans l’os.16
La mesure de l’ALP est un test complémentaire pour évaluer un turnover osseux élevé.17 Des taux d’ALP élevés sont généralement liés à une maladie hépatique ou osseuse, qui peut être différenciée par une augmentation simultanée des tests de la fonction hépatique ou des paramètres biochimiques osseux. La normalité des tests de la fonction hépatique dans la présente étude nous suggère que des taux élevés d’ALP sont plus évocateurs d’une maladie osseuse que d’une maladie hépatique. Verrotti et al.18 ont signalé une augmentation des marqueurs du renouvellement osseux indépendamment de la carence en vitamine D chez les patients recevant des AED. Une autre étude a trouvé des taux sériques normaux de métabolites de la vitamine D, et des biopsies osseuses révélant une formation ostéoïde accrue mais une calcification normale, une vitesse de minéralisation accélérée et une diminution du temps de latence de la minéralisation (indiquant une augmentation du renouvellement osseux) chez des patients recevant un traitement à long terme par AED.14 Par conséquent, l’OXC pourrait avoir des effets sur l’activité ostéoblastique, la formation d’ostéoïde et la calcification, bien que les ostéoblastes puissent synthétiser suffisamment d’ostéoïde alors que la minéralisation peut être déficiente.
Un autre mécanisme suggéré est l’absorption inefficace de la vitamine D liposoluble et/ou l’altération de l’absorption intestinale du calcium. Dans une étude sur des rats qui a examiné les effets des AED sur le transport intestinal du calcium, les rats traités par la phénytoïne présentaient une diminution marquée de l’absorption du calcium.19 L’OXC peut donc avoir interféré avec l’absorption intestinale du calcium chez les patients de la présente étude. L’autre mécanisme proposé est la carence en calcitonine. La calcitonine est une hormone produite par la glande thyroïde qui inhibe la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes. Dans une étude in vitro de Vernillo et al20, la sécrétion de calcitonine a été réduite dans les cellules ostéoblastiques d’ostéosarcome de rat exposées à la phénytoïne dans les milieux de culture, par rapport aux cellules témoins. Ainsi, une carence en calcitonine peut accélérer le renouvellement des os, entraînant une augmentation de la résorption osseuse3. Dans la présente étude, nous avons constaté une diminution des taux de calcitonine qui pourrait avoir été associée au traitement par OXC.
En conclusion, le traitement par OXC peut entraîner une augmentation des taux sériques de PTH, d’ALP et de phosphore, et une diminution des taux de calcitonine, ce qui peut être dû à l’induction du catabolisme de la 25-OHD médié par le CYP-450 en métabolites moins actifs biologiquement, ou à une maladie osseuse à turn-over élevé ou à une altération de l’absorption intestinale du calcium. Cela peut à son tour provoquer une augmentation compensatoire de la PTH et une augmentation des marqueurs du renouvellement osseux. Il faut garder à l’esprit que le traitement par OXC peut entraîner une hyperparathyroïdie secondaire et que ces patients doivent être systématiquement suivis par des analyses biochimiques sanguines régulières de PTH, d’ALP, de phosphore et de calcitonine.