Récepteur adrénergique alpha 2

Adrénocepteurs α2

Les adrénocepteurs α2 sont également largement distribués dans tout le corps. L’action la mieux caractérisée est sans doute l’inhibition à médiation préjonctionnelle de la libération de neurotransmetteurs par de nombreux neurones périphériques et centraux. La démonstration que cet effet avait un profil pharmacologique différent des actions médiées par les α-adrénocepteurs postjonctionnels, comme la contraction vasculaire, a conduit à l’origine à la division des α-adrénocepteurs en sous-types α1- et α2. L’activation des α2-autorécepteurs préjonctionnels sur les neurones sympathiques entraîne une action sympatholytique. Les α2-Adrénocepteurs sont également présents sur des sites postjonctionnels, où ils médient des actions telles que la contraction des muscles lisses, l’agrégation plaquettaire et l’inhibition de la sécrétion d’insuline. De nombreuses réponses produites par les agonistes des α2-adrénocepteurs sont médiées par l’inhibition de l’adénylyl cyclase, conséquence de l’interaction du complexe agoniste-récepteur avec Gi, bien que d’autres seconds messagers restent à caractériser.

Trois protéines α2-adrénoceptrices ont été clonées. Ces récepteurs recombinants donnent lieu à quatre profils pharmacologiques discrets puisque le α2A-adrénocepteur semble exister sous forme d’orthologues d’espèces, ceux de l’homme, du porc et du lapin ayant un profil désigné comme α2A, tandis que ceux du rat, de la souris, du cobaye et de la vache présentent des profils pharmacologiques désignés comme α2D. Les réponses médiées par les adrénorécepteurs α2A et α2D peuvent être différenciées par la faible sensibilité de l’adrénorécepteur α2D au blocage par les antagonistes couramment utilisés, la yohimbine et la rauwolscine.

Des études chez le rat démontrent l’existence d’ARNm pour les trois sous-types d’adrénorécepteurs α2 à être présents dans le SNC. L’ARNm des α2A-adrénocepteurs est le plus largement distribué, étant trouvé dans le cortex cérébral, le locus coeruleus, l’amygdale, le noyau paraventriculaire hypothalamique, le noyau tractus solitarii, la formation réticulaire ventrolatérale, la moelle épinière et les ganglions de la racine dorsale. Le message pour l’α2B-adrénocepteur se trouve presque exclusivement dans le thalamus. Le message pour le α2C-adrénocepteur se trouve dans le bulbe olfactif, les îles de Calleja, le cortex cérébral et cérébelleux, la formation hippocampique et les ganglions rachidiens. Dans le cerveau humain, les essais de liaison radioligand démontrent la présence de la protéine α2A-adrénocepteur dans le cortex frontal, le cervelet et la formation hippocampique, un autre sous-type (α2B ou α2C) prédominant dans le néostriatum.

Lesα2-adrénocepteurs au sein du SNC sont connus depuis longtemps pour être impliqués dans l’action antihypertensive de la clonidine et d’autres agonistes α2-adrénocepteurs. Bien que l’implication d’un récepteur imidazoline non adrénergique dans cette action ait été postulée, l’échec des agonistes des α2-adrénocepteurs à produire une action sympatholytique chez les souris où le α2A-adrénocepteur a été désactivé ou muté soutient les expériences fonctionnelles chez les rats et les lapins suggérant une action médiée par les α2-adrénocepteurs, au moins pour les agonistes administrés par voie systémique. Outre l’inhibition du débit sympathique, les actions anesthésiques et analgésiques des agonistes des α2-adrénocepteurs semblent être médiées par le α2A-adrénocepteur. L’action hypertensive des agonistes des α2-adrénocepteurs résulte probablement de l’activation des α2B-adrénocepteurs vasculaires. Conformément au rôle apparent des adrénorécepteurs α2B dans le maintien du tonus vasculaire, les souris dépourvues de ce sous-type de récepteur ne développent pas d’hypertension induite par le sel. Par conséquent, un agoniste sélectif des α2A-adrénocepteurs peut être préférable comme médicament à action centrale, bien que les actions sédatives et antihypertensives ne puissent apparemment pas être dissociées par la sélectivité du sous-type. Le sous-type α2A- ou α2D-adrénocepteur (selon l’espèce) semble être responsable de nombreuses autres réponses médiées par les α2-adrénocepteurs, y compris la composante majeure de la modulation préjonctionnelle de la neurotransmission sympathique.

Le knockout du α2C-adrénocepteur n’a aucun effet cardiovasculaire apparent. Cependant, alors que le knock-out ou la mutation du sous-type α2A-adrénocepteur ne produit qu’une atténuation partielle de l’inhibition de la libération de transmetteur médiée par l’α2-adrénocepteur, l’élimination à la fois des α2A- et α2C-adrénocepteurs entraîne une perte complète de la modulation préjonctionnelle de la neurotransmission adrénergique et induit des effets pathologiques liés à un excès de tonus adrénergique. Par conséquent, le récepteur α2C-adrénergique peut également participer à la modulation préjonctionnelle de la neurotransmission. L’α2C-adrénocepteur peut également participer à l’augmentation induite par le froid de la vasoconstriction médiée par les α-adrénocepteurs.

Les α2C-adrénocepteurs semblent être impliqués dans le réflexe de sursaut et l’agression induite par l’isolement puisque le knockout des α2C-adrénocepteurs chez les souris a entraîné une augmentation de la réponse de sursaut et un raccourcissement de la latence d’attaque, alors que la surexpression de ce récepteur a produit l’effet inverse sur ces deux paramètres. De même, la réponse hypothermique à un agoniste des α2-adrénocepteurs était atténuée chez les souris knock-out des α2C-adrénocepteurs, et cette réponse était accentuée par la surexpression des α2c-adrénocepteurs. Le désespoir comportemental dans le test de natation forcée a été augmenté ou inhibé par la surexpression ou le knockout des α2C-adrénocepteurs, respectivement. La surexpression de l’α2C-adrénocepteur altère les performances des souris dans un labyrinthe aquatique.

Malgré des essais cliniques pour plusieurs indications, aucune molécule spécifiquement conçue pour bloquer l’α2-adrénocepteur n’a été développée avec succès en tant que médicament, bien que l’activité antagoniste de l’α2-adrénocepteur puisse jouer un rôle important dans les antidépresseurs tels que la mirtazépine. Outre leur utilisation comme antihypertenseurs, les agonistes sélectifs des α2-adrénocepteurs à action centrale sont utilisés comme adjuvants à l’anesthésie générale dans le traitement du sevrage des opiacés, du TDAH et du syndrome de Tourette. Leur capacité à atténuer bon nombre des symptômes du sevrage aux opiacés résulte très probablement de la capacité des agonistes des opiacés et des agonistes des α2-adrénocepteurs à inhiber le tir du locus coeruleus, bien qu’une action au niveau des centres spinaux puisse également y contribuer. D’après les données obtenues dans un modèle de rat, l’activation des α2-adénocepteurs pourrait contribuer à l’activité du méthylphénidate dans le TDAH.