Sandostatine LAR
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Sandostatine LAR Depot est une forme posologique à action prolongée constituée de microsphères du polymère glucosestar biodégradable, copolymère d’acides D,L-lactique et glycolique, contenant de l’octréotide.Elle conserve toutes les caractéristiques cliniques et pharmacologiques de la forme posologique à libération immédiate Sandostatine injectable, avec la caractéristique supplémentaire d’une libération lente de l’octréotide à partir du site d’injection, ce qui réduit la nécessité d’une administration fréquente. Cette libération lente se produit à mesure que le polymère se biodégrade, principalement par hydrolyse. Sandostatin LAR Depot est conçu pour être injecté par voie intramusculaire (intraglutéale) une fois toutes les 4 semaines.
Mécanisme d’action
L’octréotide exerce des actions pharmacologiques similaires à celles de l’hormone naturelle, la somatostatine. Il est un inhibiteur encore plus puissant de l’hormone de croissance, du glucagon et de l’insuline que la somatostatine. Comme la somatostatine, elle supprime également la réponse de la LH à la GnRH, diminue le flux sanguin splanchnique et inhibe la libération de sérotonine, de gastrine, de peptide intestinal vasoactif, de sécrétine, de motiline et de polypeptide pancréatique.
En vertu de ces actions pharmacologiques, l’octréotide a été utilisé pour traiter les symptômesassociés aux tumeurs carcinoïdes métastatiques (bouffées vasomotrices et diarrhée), et aux adénomes sécrétant du peptide intestinal vasoactif (VIP) (diarrhée aqueuse).
Pharmacodynamique
L’octréotide réduit considérablement et, dans de nombreux cas, peut normaliser les taux d’hormone de croissance et/ou d’IGF-1(somatomédine C) chez les patients atteints d’acromégalie.
Il a été démontré que des doses uniques de SandostatineInjection administrées par voie sous-cutanée inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et diminuent la sécrétion biliaire chez des volontaires normaux. Lors d’essais cliniques contrôlés, l’incidence des calculs biliaires ou des formations de boues biliaires a été nettement augmentée.
L’octréotide peut entraîner une suppression cliniquement significative de l’hormone thyréostimulante (TSH).
Pharmacocinétique
Sandostatine Injection
Selon les données obtenues avec la formulation à libération immédiate, Sandostatine Injection solution, après injection sous-cutanée,l’octréotide est absorbé rapidement et complètement à partir du site d’injection. Les concentrations maximales de 5,2 ng/ml (dose de 100 µg) ont été atteintes 0,4 heure après l’administration. En utilisant un dosage radio-immunologique spécifique, les doses intraveineuses et sous-cutanées se sont avérées bioéquivalentes. Les concentrations maximales et les valeurs de l’aire sous la courbe (ASC) étaient proportionnelles à la dose après des doses sous-cutanées ou intraveineuses allant jusqu’à 400 mcg et avec des doses multiples de 200 mcg 3 fois par jour (600 mcg/jour). La clairance a été réduite d’environ 66 %, ce qui suggère une cinétique non linéaire du médicament à des doses quotidiennes de 600 mcg/jour par rapport à 150 mcg/jour. La diminution relative de la clairance avec des doses supérieures à 600 mcg/jour n’est pas définie.
Chez des volontaires sains, la distribution de l’octréotide à partir du plasma était rapide (tα½=0,2 h), le volume de distribution (Vdss) a été estimé à 13.6 L et la clairance corporelle totale était de 10 L/h.
Dans le sang, la distribution de l’octréotide dans les érythrocytes s’est avérée négligeable et environ 65% ont été liés dans le plasma de manière indépendante de la concentration. La liaison s’est faite principalement sur les lipoprotéines et,dans une moindre mesure, sur l’albumine.
L’élimination de l’octréotide du plasma avait une demi-vie apparente de 1,7 heure, comparée aux 1-3 minutes avec l’hormone naturelle,la somatostatine. La durée d’action de la solution injectable de Sandostatine administrée par voie sous-cutanée est variable mais s’étend jusqu’à 12 heures selon le type de tumeur, ce qui nécessite l’administration de plusieurs doses quotidiennes de cette forme galénique à libération immédiate. Environ 32 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Dans une population âgée, des ajustements de dose peuvent être nécessaires en raison d’une augmentation significative de la demi-vie (46%) et d’une diminution significative de la clairance (26%) du médicament.
Chez les patients atteints d’acromégalie, la pharmacocinétique diffère quelque peu de celle des volontaires sains. Un pic de concentration moyen de 2,8ng/mL (dose de 100 mcg) a été atteint en 0,7 heure après l’administration sous-cutanée. Le Vdss a été estimé à 21,6 ± 8,5 L et la clairance corporelle totale a été augmentée à 18 L/h. Le pourcentage moyen du médicament lié était de 41,2 %. Les demi-vies de dépôt et d’élimination étaient similaires à celles des sujets normaux.
La demi-vie chez les patients insuffisants rénaux était légèrement plus longue que chez les sujets normaux (2,4-3,1 h contre 1,9 h). La clairance chez les patients insuffisants rénaux était de 7,3-8,8 L/h contre 8,3 L/h chez les sujets sains. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant une dialyse, la clairance a été réduite à environ la moitié de celle observée chez les sujets sains (d’environ 10 L/h à 4,5 L/h).
Les patients atteints de cirrhose hépatique ont présenté une élimination prolongée du médicament, la demi-vie de l’octréotide augmentant à 3,7 h et la clairance corporelle totale diminuant à 5,9 L/h, tandis que les patients atteints de maladies du foie gras ont présenté une demi-vie augmentant à 3,4 h et une clairance corporelle totale de 8,4 L/h. Chez les sujets normaux, la demi-vie de l’octréotide est de 1,9 h et la clairance est de 8,3 L/h, ce qui est comparable à la clairance chez les patients atteints de stéatose hépatique.
Sandostatine LAR Depot
L’ampleur et la durée des concentrations sériques d’octréotide après une injection intramusculaire de la dépotformulation à action prolongée Sandostatine LAR Depot reflètent la libération du médicament de la matrice polymère de la microsphère. La libération du médicament est régie par la biodégradation lente des microsphères dans le muscle, mais une fois présent dans lacirculation systémique, l’octréotide se distribue et est éliminé selon ses propriétéspharmacocinétiques connues qui sont les suivantes .
Après une injection IM unique de la forme de dépôt-dosage à action prolongée Sandostatin LAR Depot chez des sujets volontaires sains, la concentration sérique d’octréotide a atteint un pic initial transitoire d’environ 0,03ng/mL/mg dans l’heure suivant l’administration, diminuant progressivement au cours des 3 à 5 jours suivants jusqu’à un nadir de < 0,01 ng/mL/mg, puis augmentant lentement et atteignant un plateau environ 2 à 3 semaines après l’injection. Le plateau a été maintenu sur une période de près de 2 à 3 semaines, montrant des concentrations maximales proportionnelles à la dose d’environ 0,07 ng/mL/mg. Après environ 6 semaines après l’injection, la concentration d’octréotide a lentement diminué, pour atteindre < 0,01 ng/mL/mg aux semaines 12 à 13, en même temps que la phase de dégradation terminale de la matrice polymère de la forme posologique. La biodisponibilité relative de la Sandostatine LAR Depot à libération prolongée par rapport à la Sandostatine Injection à libération immédiate administrée par voie sous-cutanée était de 60 % à 63 %.
Chez des patients atteints d’acromégalie, les concentrations d’octréotide après des doses uniques de 10 mg, 20 mg et 30 mg de Sandostatine LAR Depot étaient proportionnelles à la dose. Le pic transitoire du premier jour, s’élevant à 0,3 ng/ml, 0,8 ng/ml et 1,3 ng/ml, respectivement, a été suivi de concentrations de plateau de 0,5 ng/ml, 1,3 ng/ml et 2,0 ng/ml, respectivement, atteintes environ 3 semaines après l’injection. Ces concentrations de plateau ont été maintenues pendant près de 2 semaines.
Après l’administration de doses multiples de Sandostatine LAR Depot toutes les 4 semaines, les concentrations sériques d’octréotide à l’état d’équilibre ont été atteintes après la troisième injection. Les concentrations étaient proportionnelles à la dose et supérieures d’un facteur d’environ 1,6 à 2,0 par rapport aux concentrations après une dose unique. Les concentrations d’octréotide à l’état d’équilibre étaient de 1,2 ng/mL et 2,1 ng/mL, respectivement, au creux et de 1,6 ng/mL et 2,6 ng/mL, respectivement, au pic avec 20 mg et 30 mg de Sandostatin LAR Depot administrés toutes les 4 semaines. Il n’y a pas eu d’accumulation d’octréotide au-delà de celle prévue par les profils de libération chevauchants sur une période allant jusqu’à 28 injections mensuelles de Sandostatin LAR Depot. Avec la formulation dépôt à action prolongée Sandostatin LAR Depot administrée par voie IM toutes les 4 semaines, la variation de pic à creux des concentrations d’octréotide a été de 44 % à 68 %, par rapport à la variation de 163 % à 209 % rencontrée avec le régime quotidien sous-cutané trois fois par jour deSandostatin Injection solution.
Chez des patients atteints de tumeurs carcinoïdes, les concentrations moyennes d’octréotide après 6 doses de 10 mg, 20 mg et 30 mg de Sandostatine LAR Depotadministrées par injection IM toutes les 4 semaines étaient respectivement de 1,2 ng/mL, 2,5 ng/mL et 4,2ng/mL. Les concentrations étaient proportionnelles à la dose et les concentrations à l’état d’équilibre ont été atteintes après 2 injections de 20 mg et 30 mg et après 3injections de 10 mg.
La sandostatine LAR Depot n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
La sandostatine LAR Depot n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Etudes de toxicologie de la reproduction
Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu’à 16x la plus forte dose recommandée chez l’homme en fonction de la surface corporelle et n’ont révélé aucun signe d’effet nocif pour le fœtus dû au tooctréotide.
Etudes cliniques
Acromégalie
Les essais cliniques de Sandostatine LAR Depot ont été réalisés chez des patients qui avaient reçu Sandostatine injectable pendant une période allant de quelques semaines à 10 ans. Les études sur l’acromégalie avec Sandostatin LARDepot décrites ci-dessous ont été réalisées chez des patients qui ont atteint des taux de GH de < 10 ng/mL (et, dans la plupart des cas < 5 ng/mL) alors qu’ils recevaient SandostatinInjection par voie sous-cutanée. Cependant, certains patients recrutés étaient des répondeurs partiels à l’injection sous-cutanée de Sandostatine, c’est-à-dire, Les taux de GH ont été réduits de > 50% sous Sandostatine injectable sous-cutanée par rapport à l’état non traité, sans toutefois être supprimés à < 5 ng/mL.
La Sandostatine LAR Depot a été évaluée dans trois essais cliniques chez des patients acromégales.
Dans deux des essais cliniques, un total de 101 patients ont été inscrits qui avaient, dans la plupart des cas, atteint un taux de GH < 5 ng/mL sousSandostatine Injection administrée à des doses de 100 mcg ou 200 mcg trois fois par jour.La plupart des patients sont passés à des doses de 20 mg ou 30 mg de Sandostatine LAR Depot administrées une fois toutes les 4 semaines pour un maximum de 27 à 28 injections. Quelques patients ont reçu des doses de 10 mg et quelques-uns ont eu besoin de doses de 40 mg. Les niveaux d’hormone de croissance et d’IGF-1 ont été au moins aussi bien contrôlés avec Sandostatin LAR Depot qu’ils l’avaient été avec Sandostatin Injection et ce niveau de contrôle est resté pendant toute la durée des essais.
Un troisième essai était une étude de 12 mois qui a recruté 151 patients qui avaient un taux de GH < 10 ng/mL après un traitement par SandostatineInjection (la plupart avaient des taux < 5 ng/mL). La dose initiale de Sandostatine LARDepot était de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 doses. Par la suite, les patients ont reçu 10 mg, 20 mg ou 30 mg toutes les 4 semaines, en fonction du degré de suppression de la GH. L’hormone de croissance et l’IGF-1 étaient au moins aussi bien contrôlés sous Sandostatine LAR Depot qu’ils l’avaient été sous SandostatineInjection.
Le tableau 5 résume les données sur le contrôle hormonal (GH etIGF-1) pour les patients des deux premiers essais cliniques qui ont reçu les 27à 28 injections de Sandostatine LAR Depot.
Tableau 5 : Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 69/88 | 78 | 73/88 | 83 |
| < 2.5 ng/mL | 44/88 | 50 | 41/88 | 47 |
| < 1.0 ng/mL | 6/88 | 7 | 10/88 | 11 |
| IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 30/88 | 34 | 37/88 | 42 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 5/88 | 6 | 10/88 | 11 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials. | ||||
For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.
Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.
Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 116/122 | 95 | 118/122 | 97 |
| < 2.5 ng/mL | 84/122 | 69 | 80/122 | 66 |
| < 1.0 ng/mL | 25/122 | 21 | 28/122 | 23 |
| IGF-1 normalized | 82/122 | 67 | 82/122 | 67 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 80/122 | 66 | 82/122 | 67 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 65/122 | 53 | 70/122 | 57 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 23/122 | 19 | 27/122 | 22 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial | ||||
For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. En comparant la réponse hormonale dans ces essais, il faut noter qu’un pourcentage plus élevé de patients dans le troisième essai a supprimé leur GH moyenne à < 5 ng/mL sous Sandostatine Injection sous-cutanée,95 %, contre 78 % dans les deux essais précédents.
Dans les trois essais, la GH, l’IGF-1 et les symptômes cliniques ont été contrôlés de manière similaire sous Sandostatine LAR Depot qu’ils l’avaient été sous Sandostatine Injection.
Parmi les 25 patients qui ont terminé les essais et qui étaient des répondeurs partiels à Sandostatine Injection (GH > 5.0 ng/mL mais réduite de > 50 % par rapport aux taux non traités), 1 patient (4 %) a répondu à Sandostatin LAR Depot avec une réduction de la GH à < 2.5 ng/mLet 8 patients (32 %) ont répondu avec une réduction de la GH à < 5,0 ng/mL.
Deux études cliniques ouvertes ont porté sur un traitement de 48 semaines avec Sandostatin LAR Depot chez 143 patients acromégales non traités(de novo). La réduction médiane du volume tumoral était de 20,6 % dans l’étude 1 (49 patients) à 24 semaines et de 24,5 % dans l’étude 2 (94 patients) à 24 semaines et de 36,2 % à 48 semaines.
Syndrome carcinoïde
Un essai clinique de 6 mois sur le syndrome carcinoïde malin a été réalisé chez 93 patients qui s’étaient précédemment révélés sensibles à la Sandostatine injectable. Soixante-sept (67) patients ont été randomisés au début de l’étude pour recevoir des doses en double aveugle de 10 mg, 20 mg ou 30 mg de Sandostatine LAR Depot tous les 28 jours et 26 patients ont continué, sans aveugle, à suivre leur ancien régime de Sandostatine injectable (100-300 mcg trois fois par jour).
Dans tout mois donné, après que les niveaux d’octréotide à l’état d’équilibre aient été atteints, environ 35 à 40 % des patients ayant reçu Sandostatin LAR Depot ont eu besoin d’un traitement supplémentaire par SandostatinInjection sous-cutanée, généralement pendant quelques jours, pour contrôler l’exacerbation des symptômes de carcinoïdes. Au cours d’un mois donné, le pourcentage de patients randomisés pour recevoir Sandostatin Injection sous-cutanée qui ont eu besoin d’un traitement supplémentaire avec une dose accrue de Sandostatin Injection était similaire au pourcentage de patients randomisés pour recevoir Sandostatin LAR Depot. Au cours de la période de traitement de 6 mois, environ 50 % à 70 % des patients qui ont terminé l’essai sur laSandostatine LAR Depot ont eu besoin d’un traitement d’appoint par Sandostatine LAR Depot sous-cutanée pour contrôler l’exacerbation des symptômes du carcinoïde bien que les niveaux sériques stables deSandostatine LAR Depot aient été atteints.
Le tableau 7 présente le nombre moyen de selles quotidiennes et d’épisodes de bouffées vasomotrices chez les patients atteints de carcinoïde malin.
Tableau 7 : Nombre moyen de selles quotidiennes et d’épisodes de bouffées vasomotrices chez les patients atteints de syndrome carcinoïde malin
| Traitement | Selles quotidiennes (nombre moyen) | Épisodes de bouffées de chaleur quotidiens (nombre moyen) | Épisodes de bouffées de chaleur quotidiens (nombre moyen) | ||||
| n | Baseline | Last Visit | Baseline | Last Visit | |||
| Sandostatin Injection S.C. | 26 | 3.7 | 2.6 | 3.0 | 0.5 | ||
| Sandostatin LAR Depot | |||||||
| 10 mg | 22 | 4.6 | 2.8 | 3.0 | 0.9 | ||
| 20 mg | 20 | 4.0 | 2.1 | 5.9 | 0.6 | ||
| 30 mg | 24 | 4.9 | 2.8 | 6.1 | 1.0 | ||
Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.5 selles/jour).
Les épisodes moyens de bouffées vasomotrices quotidiennes étaient similaires à toutes les doses de Sandostatin LAR Depot et sur Sandostatin Injection(environ 0,5-1 épisode/jour).
Dans un sous-ensemble de patients présentant une sévérité variable de la maladie, les taux médians de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) urinaires sur 24 heures ont été réduits de 38% à 50% dans les groupes randomisés avecSandostatine LAR Depot.
Ces réductions se situent dans l’intervalle rapporté dans la littérature publiée pour les patients traités par octréotide(environ 10% à 50%).
Soixante-dix-huit (78) patients atteints du syndrome carcinoïde malin qui avaient participé à cet essai de 6 mois,ont ensuite participé à une étude de prolongation de 12 mois au cours de laquelle ils ont reçu12 injections de Sandostatine LAR Depot à intervalles de 4 semaines. Pour ceux qui sont restés dans l’étude de prolongation, la diarrhée et les bouffées vasomotrices ont été aussi bien contrôlées que pendant l’essai de 6 mois. Comme la maladie carcinoïde maligne est progressive, un certain nombre de décès (8 patients : 10 %) sont survenus, comme prévu, en raison de la progression de la maladie ou de complications de la maladie sous-jacente. En outre, 22 % des patients ont interrompu prématurément le traitement par Sandostatine LAR Depot en raison d’une progression de la maladie ou d’une aggravation des symptômes de la maladie carcinoïde.