Stratégie du risque des porteurs de mutations du syndrome du QT long de type 2 avec un intervalle QTc normal

Introduction

L’introduction du dépistage génétique en cascade dans la gestion des familles atteintes du syndrome du QT long (LQTS) a conduit à l’identification du nombre croissant de porteurs de mutation, dont beaucoup ont un QTc normal. Des études antérieures ont indiqué que les porteurs de mutation présentent un risque plus élevé d’événements cardiaques que les membres de la famille de génotype négatif, même en l’absence d’allongement de l’intervalle QTc1, ce qui est utilisé pour justifier l’administration d’un traitement par β-bloquant aux porteurs asymptomatiques de mutation du SQFT, quelle que soit la durée de l’intervalle QTc2. La pénétrance de la mutation, cependant, peut se manifester non seulement par un allongement de l’intervalle QTc, mais aussi par une morphologie aberrante des ondes T, les anomalies les plus notables des ondes T étant associées au génotype LQT2.

Le type et la localisation de la mutation LQT2 semblent être associés au risque d’événements cardiaques, le risque le plus élevé étant confiné aux mutations des pores, comme cela a été rapporté dans une grande cohorte internationale de LQT23. Cependant, on ne sait pas si le risque conféré par un type de mutation spécifique est indépendant des anomalies de repolarisation détectables sous la forme d’un QTc prolongé ou d’une morphologie anormale des ondes T chez les porteurs de la mutation KCNH2. Dans une étude antérieure qui incluait des patients présentant les 3 génotypes les plus courants du LQTS, l’impact du type de mutation (c’est-à-dire les mutations transmembranaires faux-sens) était confiné uniquement aux porteurs de mutations qui ne présentaient pas d’allongement de l’intervalle QTc, alors que chez les patients présentant un QTc prolongé, l’effet prédictif du génotype était atténué1.

Nous avons émis l’hypothèse que la pénétrance du LQTS chez les porteurs de mutations LQT2 avec un intervalle QTc normal évalué comme la survenue d’événements arythmiques et d’épisodes syncopaux est liée au type de mutation KCNH2 et aux altérations de la morphologie des ondes T qui peuvent être évaluées à partir d’un ECG de repos standard. Notre objectif était d’évaluer si une morphologie anormale de l’onde T et des informations sur la localisation de l’anomalie génétique peuvent être utiles pour la stratification du risque des adultes porteurs de mutation LQT2 avec un intervalle QTc normal dans le registre LQTS de Rochester.

Matériel

Les données, les méthodes analytiques et le matériel d’étude ne seront pas mis à la disposition d’autres chercheurs dans le but de reproduire les résultats ou de reproduire la procédure.

Population étudiée

Les patients de cette étude provenaient du registre LQTS de Rochester ; l’inscription au registre a été décrite précédemment4,5. Les patients ont été sélectionnés pour l’analyse actuelle s’il a été démontré qu’ils (1) étaient porteurs de la mutation causale de la maladie dans le gène KCNH2 (LQT2), (2) avaient un intervalle QT corrigé par Bazett (QTc) <470 ms pour les femmes et <460 ms pour les hommes, et (3) étaient âgés de 18 ans ou plus afin d’exclure les variations de la morphologie des ondes T qui peuvent être observées chez les enfants et les adolescents. Les patients ont été exclus de l’étude s’ils présentaient >1 mutation associée au LQTS.

La population étudiée sélectionnée selon ces critères comprenait 154 sujets avec des patients LQT2 génotypés positifs et un QTc normal ou peu affecté et des sujets appartenant à des familles dont les probands génotypés positifs ont été testés génétiquement et se sont révélés négatifs pour la mutation associée au LQTS (n=1007).

Collecte des données

Un ECG standard à 12 dérivations au repos a été acquis au moment de l’inscription au registre. Les intervalles RR et QT ont été mesurés sur le premier ECG enregistré et utilisés pour le calcul de l’intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Bazett (QTc). Les données cliniques ont été recueillies sur des formulaires conçus de manière prospective, avec des informations sur les caractéristiques démographiques, les antécédents médicaux personnels et familiaux, les résultats de l’ECG, les thérapies, y compris les médicaments allongeant l’intervalle QT, et les événements survenus au cours du suivi à long terme. Des informations sur l’utilisation des β-bloquants ont également été recueillies pour permettre une évaluation en fonction du temps de leur impact éventuel sur l’incidence des événements cardiaques.

Points finaux

Le point final préspécifié de l’étude était la survenue d’un premier événement cardiaque (EC) comprenant une syncope (définie comme une perte de conscience transitoire d’apparition et de récupération brutales), un arrêt cardiaque avorté (ACA) nécessitant une défibrillation dans le cadre des tentatives de réanimation, ou une mort cardiaque subite (MSC ; début brutal sans cause évidente, s’il est survenu en présence d’un témoin ou décès non expliqué par une autre cause s’il est survenu dans un cadre non témoin, y compris le sommeil).

Caractérisation du phénotype de l’ECG

Tous les ECG entrants ont été évalués par un cardiologue (W.Z.) en aveugle des caractéristiques cliniques des sujets en ce qui concerne la morphologie de l’onde T dans les dérivations V5 et II, qui a été classée comme normale, large, plate, crantée, négative ou biphasique6,7. Aux fins de cette analyse, les morphologies d’ondes T, qui n’ont pas été évaluées comme normales dans les dérivations II ou V5, ont été classées comme anormales, indiquant la présence possible d’une anomalie de la repolarisation ventriculaire/de la pénétrance de la mutation.

Les ECG ont également été évalués en ce qui concerne les mesures d’intervalles conventionnelles telles que PR, QRS, QT mesuré dans la dérivation II du membre et corrigé à l’aide de la formule de Bazett, et l’intervalle Tpeak-Tend mesuré à partir du maximum absolu de l’onde T jusqu’à la fin de l’intervalle QT.

L’étude a été approuvée par un comité d’examen institutionnel et les participants à l’étude ont fourni un consentement éclairé.

Caractérisation du génotype

La présence de la mutation KCNH2 causant le LQTS a été vérifiée à l’aide de tests génétiques standard réalisés dans des laboratoires universitaires de génétique moléculaire rapportés précédemment1. Les altérations génétiques de la séquence d’acides aminés ont été caractérisées par leur localisation dans la protéine du canal, qui a été définie comme appartenant à la région du pore si la séquence codante impliquait des résidus d’acides aminés situés dans la région S5-boucle-S6 (552 à 657). Tous les autres variants génétiques ont été considérés comme des mutations non poreuses dans le cadre de cette étude.

Analyse statistique

Les différences entre les caractéristiques univariées par les sujets LQT2-normaux QTc par rapport aux sujets témoins de génotype négatif ont été comparées à l’aide du test χ2 ou du test exact de Fisher pour les variables catégorielles et du test de Wilcoxon rank-sum pour les variables continues. Les données catégorielles ont été présentées sous forme de fréquence et de pourcentage et les variables continues sous forme de moyenne±SD ou de médiane et d’intervalle interquartile correspondant.

La probabilité cumulative des points d’aboutissement primaires et secondaires a été évaluée par la méthode Kaplan-Meier avec un test de signification par la statistique log-rank. Le modèle de risque proportionnel de Cox a été utilisé pour évaluer la contribution indépendante des facteurs cliniques et génétiques à la première survenue d’événements cardiaques dépendants du temps, depuis l’âge de 18 ans jusqu’à la fin du suivi. Le modèle de régression de Cox a été ajusté pour l’utilisation de β-bloquants en fonction du temps (l’âge auquel les patients ont commencé et arrêté un traitement par β-bloquants) et stratifié par sexe. Comme les critères d’inclusion du QTc présélectionnés se chevauchaient avec l’allongement du QTc à la limite, le modèle a également été ajusté pour la durée du QTc, 440 ms ayant été sélectionnés comme seuil pour les valeurs normales par rapport aux valeurs du QTc à la limite. Pour développer des estimations de paramètres de régression spécifiques au sexe pour les facteurs cliniques et génétiques, des interactions entre le sexe et les variables d’intérêt ont été utilisées. L’hypothèse de proportionnalité a été testée en utilisant des covariables dépendantes du temps créées à partir des interactions entre le temps de survie et diverses covariables.

Tous les tests statistiques étaient bilatéraux, et une valeur P <0,05 était considérée comme statistiquement significative. Les analyses ont été effectuées avec le logiciel SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Résultats

Population étudiée

La distribution des intervalles QTc dans le groupe d’étude et le groupe témoin à génotype négatif est présentée dans la figure 1. Au total, 60 variantes génétiques pathogènes uniques ont été signalées parmi les porteurs de mutations normales de l’intervalle QTc, dont la grande majorité (n=119, 78%) étaient porteurs de mutations également signalées parmi les membres de la famille affectés présentant un QTc prolongé.

Les caractéristiques cliniques de la population étudiée sont présentées dans le tableau 1 avec des comparaisons entre les porteurs de LQT2 à QTc normal et les non porteurs. L’âge au moment de l’inscription au registre et la répartition par sexe ne différaient pas entre les groupes. Il y avait des différences dans la durée du QTc qui était plus longue chez les porteurs que chez les non-porteurs, bien qu’elle soit dans les limites normales. Le Tpeak-Tend mesuré dans les dérivations II et V5 était également plus long chez les porteurs de la mutation. Une morphologie anormale de l’onde T a été observée chez 39% des porteurs de LQT2 avec un QTc normal et chez 7% des non porteurs. Les mutations des pores ont été identifiées chez 15 % des porteurs. Une syncope avant l’âge de 18 ans a été observée chez 23 porteurs de LQT2 avec un QTc normal, dont 5 avaient des mutations du pore et 12 une morphologie anormale de l’onde T.

Among the 154 LQT2 carriers, there were 44 (29%) patients with cardiac events ≥18 years of age including 8 (5%) ACA or SCD. Sur les 1007 non porteurs, 135 (13%) patients ont eu au moins un événement cardiaque dont 3 (0,3%) avec ACA ou SCD. En raison du petit nombre d’ACA/SCD dans cette cohorte, nous avons concentré nos analyses sur les événements cardiaques. Sur les 25 porteurs de LQT2 ayant reçu un défibrillateur implantable, aucun n’avait d’antécédents d’arrêt cardiaque ou de torsades de pointes documentées ; cependant, 9 avaient des antécédents de syncope et 6 avaient des antécédents familiaux de MCS. Un seul individu de ce groupe qui a reçu une décharge de cardioverteur-défibrillateur implantable au cours du suivi était porteur de la mutation nonpore 209 A>G, présentait une morphologie anormale de l’onde T et un QTc de base de 450 ms.

Evolution clinique chez les porteurs de LQT2 avec un QTc normal

Morphologie de l’onde T

La figure 2A montre la probabilité cumulative d’événements cardiaques chez les porteurs de LQT2 avec une onde T anormale par rapport aux porteurs de LQT2 avec une onde T normale par rapport aux non porteurs. Après 10 ans de suivi à partir de l’âge de 18 ans, les porteurs de LQT2 avec onde T anormale avaient un taux d’événements cardiaques significativement plus élevé que les porteurs de LQT2 avec onde T normale et les non porteurs (27% contre 10% et 6% respectivement ; P<0,001). Après 30 ans de suivi à partir de l’âge de 18 ans, les taux étaient respectivement de 37% contre 19% (P=0,134) et 12% (P<0,001). Après ajustement multivarié pour le sexe et le traitement β-bloquant dépendant du temps, les porteurs de LQT2 avec un QTc normal et une morphologie d’onde T anormale présentaient un risque plus élevé d’événements cardiaques que les porteurs de LQT2 avec une morphologie d’onde T normale et les non porteurs (tableau 2). Par rapport aux non porteurs, les porteurs de LQT2 avec une morphologie normale de l’onde T avaient une tendance à un risque plus élevé d’événements cardiaques avec un rapport de risque (HR) de 1,58 (P=0,072). Tpeak–Tend did not demonstrate an independent prognostic value in the multivariable analysis, and its inclusion in the model did not affect the results.

Mutation LQT2 poreuse ou non poreuse

Porter une mutation LQT2 dans le domaine poreux est apparu comme un indicateur de risque dans le sous-groupe de patients porteurs de la mutation avec un QTc normal (figure 2B). Après ajustement multivarié pour le sexe et le traitement β-bloquant dépendant du temps, les porteurs de LQT2 à QTc normal présentant des mutations du domaine pore avaient une tendance à un risque plus élevé d’événements cardiaques que les porteurs de mutations LQT2 non pore (HR, 1,93 ; P=0,068 ; tableau 2).

Nous avons également effectué une analyse de sensibilité en excluant les porteurs de mutations LQT2 à QTc normal ayant eu des épisodes de syncope avant l’âge de 18 ans, ce qui a donné des résultats similaires d’analyse de la courbe de Kaplan-Meier et n’a pas affecté les estimations de risque.

Sex-Related Risk of Cardiac Events in LQT2 Mutation Carriers

Because the risk of cardiac events is significantly different in adult LQT2 women than men, we analyzed the above associations in men and women separately (Table 3). Among LQT2 carriers with normal QTc, women had greater risk of cardiac events than men (HR, 4.09, 95% confidence interval, 1.89–8.81; P<0.001; Figure 3).

Une morphologie anormale de l’onde T a été observée chez 26 hommes (39 %) et 29 femmes (33 %) ; cependant, des événements cardiaques ont été signalés chez seulement 4 (15 %) hommes et 19 (66 %) femmes (valeur P pour l’interaction=0,018). Comme le montre le tableau 3, les femmes porteuses de LQT2 avec une onde T anormale présentaient un risque plus élevé d’événements cardiaques que les femmes porteuses de LQT2 avec une morphologie d’onde T normale (HR, 3,31 ; P=0,001 ; Figure 4A et 4B). Il n’y avait aucune association significative entre la morphologie de l’onde T et les événements cardiaques chez les hommes.

La localisation des mutations LQT2 a indiqué un risque significativement plus élevé d’événements cardiaques que chez les hommes non porteurs de mutations LQT2 (HR, 3,70 ; P=0,002). Cependant, aucune association de ce type n’a été observée chez les femmes (HR, 1,37 ; P=0,487 ; Figure 4C et 4D). Les porteurs de la mutation du pore LQT2 constituaient le seul sous-groupe d’hommes ayant démontré un risque significatif par rapport aux non porteurs (figure 4C).

Discussion

Nous avons montré que parmi les porteurs de mutations pathogènes dans le gène KCNH2 avec un intervalle QTc normal, une stratification supplémentaire du risque peut être réalisée en combinant des informations sur le sexe du patient, la région KCNH2 affectée et la morphologie de l’onde T. Nos résultats étendent le risque précédemment rapporté associé au sexe féminin au sous-groupe des porteurs de mutation LQT2 avec un intervalle QTc normal. En outre, les patients présentant une morphologie normale de l’onde T et des mutations non poreuses de la région KCNH2 présentent généralement un faible risque d’événements cardiaques ; toutefois, il existe des différences importantes entre les hommes et les femmes en ce qui concerne la valeur de stratification du risque de ces caractéristiques. Les femmes porteuses de mutations LQT2 présentent un risque significativement accru d’événements cardiaques par rapport aux témoins de génotype négatif, ce qui est lié à la présence d’ondes T anormales et non au type de mutation. Au contraire, le fait d’être porteur de la mutation pore est le seul facteur de risque qui a permis d’identifier un sous-groupe présentant un risque élevé d’EC chez les hommes.

Les porteurs de mutations causant le LQTS avec un QTc normal représentent un groupe de patients difficile. Bien que le risque d’ACA/SCD soit considéré comme faible, comme l’a montré notre groupe précédemment1, il représente tout de même un risque cumulé de ≈4 % avant l’âge de 40 ans et est 10 fois plus élevé par rapport aux membres de la famille non affectés. Cette observation a conduit à recommander un traitement par β-bloqueur chez tous les porteurs de mutation du LQTS, quelle que soit la durée du QTc.2 Même si les β-bloqueurs sont connus pour leur excellent profil de sécurité, les membres de la famille diagnostiqués à la suite d’un dépistage génétique familial en cascade largement mis en œuvre sont souvent des individus jeunes et en bonne santé, qui sont exposés à un traitement par β-bloqueur à long terme et à ses effets secondaires associés, ce qui peut affecter de manière significative leur qualité de vie. D’autres tentatives pour stratifier le risque des porteurs de mutations LQTS avec un QTc normal sont donc nécessaires.

Nous avons émis l’hypothèse que la pénétrance de la mutation et le risque arythmique associé peuvent être évalués non seulement par le degré d’allongement du QTc, mais aussi par les altérations de la forme des ondes T visibles également dans la plage de QTc normal. Parmi les deux variantes génétiques les plus courantes du LQTS, le type 2 est connu pour sa distorsion caractéristique de l’onde T, décrite pour la première fois en 19956 et pouvant être distinguée de manière fiable par des méthodes informatiques8.-10 Nos résultats d’une forte association entre la morphologie anormale de l’onde T jugée par un cardiologue et le risque d’événements arythmiques chez les patients atteints du syndrome LQTS de type 2 indiquent que la terminologie précédemment utilisée de LQTS phénotype-négatif basée exclusivement sur l’évaluation du QTc devrait être redéfinie et, au moins dans le contexte du LQTS de type 2, être basée sur l’évaluation à la fois du QTc et de la forme de l’onde T.

Malgré la démonstration d’un risque plus faible d’événements arythmiques par rapport aux patients présentant des morphologies anormales de l’onde T, les femmes LQT2 avec des ondes T normales présentaient toujours un risque accru d’événements cardiaques par rapport aux membres de la famille de génotype négatif, ce qui n’a pas été observé chez les hommes. Le risque résiduel significatif observé chez les femmes présentant des ondes T normales peut être dû à l’impact bien reconnu des hormones sexuelles sur l’arythmogenèse, examiné récemment11, qui peut ne pas se traduire directement par les anomalies de l’ECG de surface. Cependant, il est également possible que le lien entre les variantes génétiques individuelles et leur expression sur l’ECG de surface soit spécifique à la mutation et que le risque arythmique ne soit pas lié à l’expression ECG du défaut du canal ionique.

L’association entre les mutations dans la région du pore transmembranaire de KCNH2 et le risque accru d’arythmie a été signalée pour la première fois en 200212 et étendue par la suite dans une grande cohorte internationale de patients LQT23. Conformément aux observations précédentes2, la prévalence des mutations du pore dans notre étude était relativement faible dans notre groupe de patients présentant un QTc normal. Dans une analyse précédente de l’impact des caractéristiques spécifiques de la mutation sur le résultat chez les patients présentant différentes variantes du LQTS,3 il a été suggéré que les caractéristiques de la mutation n’avaient un impact pronostique que chez les patients présentant un intervalle QTc normal, alors que chez les patients présentant un QTc prolongé, c’était le degré d’allongement du QTc plutôt que le type de mutation qui affectait le risque d’arythmies. Il est toutefois remarquable que, dans notre étude, même les mutations non poreuses à faible risque étaient associées à un risque d’événements cardiaques 3 fois plus élevé chez les hommes porteurs de la mutation LQT2 avec un QTc normal, par rapport aux membres de la famille de génotype négatif.

Nos résultats illustrent en outre l’importance du sexe dans l’évaluation du risque des porteurs de la mutation LQT2. Bien que l’association du sexe féminin avec un risque élevé d’EC dans le LQT2 ait été rapportée à plusieurs reprises auparavant,5,13 nos résultats étendent ces connaissances au groupe croissant de membres de la famille porteurs de mutation de phénotype négatif résultant de la mise en œuvre du dépistage génétique en cascade dans la routine clinique. Même si l’évaluation de la morphologie des ondes T pourrait être utile pour identifier le groupe à risque le plus élevé chez les femmes, même les femmes porteuses de la mutation LQT2 présentant un ECG apparemment normal, c’est-à-dire des ondes T et un QTc normaux, semblent présenter un risque significativement élevé par rapport aux non porteuses. De plus, le risque d’EC associé au génotype LQTS persiste tout au long de la vie, comme notre groupe l’a montré précédemment14, et nos résultats actuels confirment la validité de cette observation chez les femmes ayant un QTc normal, qui restent à risque jusqu’à la fin de la période post-ménopausique. Au contraire, les hommes porteurs de mutations LQT2 semblent présenter un très faible risque d’événements s’ils ont un QTc normal indépendamment de la morphologie des ondes T, de sorte que leur risque d’événements reste indiscernable de celui des témoins de génotype négatif, à l’exception de la petite minorité de sujets masculins porteurs de mutations de pores qui présentaient un risque multiplié par 4 par rapport aux non porteurs.

Enfin, nos résultats soulèvent des questions quant à savoir si le traitement préventif primaire par β-bloquants, qui est actuellement préconisé chez les porteurs de mutation avec un QTc normal,2 doit être appliqué sans discrimination. Nos constatations de différences liées au sexe sur le risque d’événements cardiaques chez les porteurs d’une mutation LQT2 avec un QTc normal suggèrent que les hommes porteurs d’une mutation LQT2 non poreuse, qui représente la grande majorité des porteurs de mutation masculins, sont exposés à un risque d’événements arythmiques qui ne se distingue pas du 1 observé chez les membres de la famille de génotype négatif et qui pourrait donc ne pas avoir un rapport risque-bénéfice suffisant pour justifier un traitement β-bloquant à vie.

Limites de l’étude

Nos résultats ne sont applicables qu’aux adultes porteurs de mutation LQT2 car nous avons intentionnellement exclu les individus de moins de 18 ans en raison d’une plus grande variation des variantes normales de la morphologie des ondes T liées à l’âge. Il reste donc à prouver si un schéma de stratification du risque similaire pourrait être développé pour les enfants et les nourrissons nés avec une variante KCNH2 pathogène et qui devraient être traités par β-blocage selon les recommandations actuelles2.

L’adjudication de la morphologie des ondes T a été réalisée sans l’utilisation d’algorithmes automatiques informatisés et pourrait donc avoir sous-estimé les manifestations ECG du dysfonctionnement des canaux potassiques éventuellement attribuables au risque arythmique chez les patients présentant des morphologies d’ondes T normales.

Enfin, même si le modèle a été ajusté pour l’utilisation de β-bloquants en fonction du temps, nous n’avons pas pu accéder aux informations sur les circonstances entourant les EC signalés. Par conséquent, nous ne pouvons pas tenir compte des déclencheurs possibles, de l’exposition à des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT ou des facteurs prédisposants, qui peuvent avoir contribué aux épisodes syncopaux chez les porteurs de mutations LQT2.

Conclusions

Parmi les patients LQT2 non affectés sur le plan électrocardiographique, le sexe féminin, la morphologie de l’onde T et le type de mutations LQT2 sont indépendamment associés au risque d’événements cardiaques et doivent être pris en compte pour peser les risques et les avantages des thérapies de prévention primaire. Les femmes porteuses du génotype LQT2 avec un QTc normal ont un risque plus élevé d’événements cardiaques que la population témoin, bien que la présence d’une anomalie de l’onde T soit associée à un risque plus élevé que la morphologie normale de l’onde T. Le type de mutation est utile pour déterminer le risque d’événements cardiaques. Le type de mutation est utile pour stratifier le risque d’événements cardiaques chez les hommes porteurs de LQT2 avec un QTc normal : les porteurs de LQT2 non porteurs n’ont pas un risque d’événements cardiaques significativement différent de celui des membres de la famille non affectés. Les résultats indiquent que la stratification du risque au sein des porteurs de mutations LQT2 non affectés est possible et plaident pour une utilisation adaptée au patient du traitement prophylactique par β-bloqueur.

Notes de bas de page

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