The use of sodium DL-3-Hydroxybutyrate in severe acute neuro-metabolic compromise in patients with inherited ketone body synthetic disorders

avril 26, 2021admin

L’utilisation du S DL-3-OHBa été autorisée par le comité thérapeutique des médicaments et d’éthique de notre institution. Dans tous les cas, la notification de l’administration d’urgence et de l’approvisionnement continu a été faite via le programme d’accès spécial de la Therapeutic Goods Administration (TGA) du gouvernement fédéral australien. La TGA est un organisme de réglementation similaire à la Food and Drugs Administration (FDA) aux États-Unis. Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique du Sydney Children’s Hospitals’ Network et le consentement éclairé du patient ou de la personne qui s’en occupe a été obtenu en fonction de l’âge. Le rapport comprend un examen rétrospectif des dossiers.

Les niveaux d’acides organiques urinaires ont été analysés qualitativement par spectrométrie de masse par chromatographie en phase gazeuse (GC/MS) (QP-2010 Ultra, Shimadzu Corp., Japon) après extraction par solvant et dérivation au triméthylsilyle des échantillons d’urine, comme décrit précédemment . Les niveaux d’acylcarnitine dans le plasma sous-vivant ont été analysés par chromatographie liquide à ultra-haute performance-spectrométrie de masse en tandem (UPLC-MS/MS) (Xevo TQ-S Acquity UPLC, Waters, USA) . L’analyse des enzymes CPT II sur les leucocytes et les fibroblastes était basée sur une version modifiée de Demaugre et al. 1991 utilisant des substrats non radioactifs. La teneur en protéines a été déterminée en utilisant le dosage bicinchoninique (BCA) .

Cas I

Le cas I est une enfant de sexe féminin de parents caucasiens non-consanguins, née à terme ayant un épisode hypoglycémique au deuxième jour de vie. Malgré une augmentation de la fréquence d’alimentation, elle a développé une hypothermie le troisième jour et a été traitée empiriquement comme ayant une septicémie avec du dextrose à 10% et des antibiotiques par voie intraveineuse. Le quatrième jour, après la réintroduction du lait maternel exprimé, elle est devenue léthargique avec un épisode d’apnée et des convulsions. Les gaz du sang ont démontré un pH de 7∙51 (7∙35-7∙45), une pCO2 de 23 mmHg (32-45) avec une ammoniac sérique de 800 μmol/L (10-80). Le bébé a de nouveau été placé à zéro par la bouche, relancé avec du dextrose à 10%, administré une dose de charge de phénobarbitone et a été dirigé vers une unité métabolique tertiaire. L’ammoniac sérique et les gaz du sang sont revenus à la normale en 24 heures sans traitement d’appoint pour réduire l’ammoniac. Les acides organiques urinaires initiaux ont indiqué une acidurie significative d’acides dicarboxyliques à chaîne moyenne et longue sans preuve de production de cétones, indiquant un diagnostic présumé d’un trouble d’OMAF à chaîne longue. L’alimentation initiale du cinquième jour comprenait 90 % de polymère de glucose et 10 % de lait maternel exprimé avec un supplément de S DL-3-OHB de 300 mg/kg/jour (Special Products Ltd., UK – (Veriton Pharma)). Le sixième jour, l’état du bébé s’est détérioré avec une défaillance multi-organique comprenant un dysfonctionnement cardiaque sévère avec un raccourcissement factionnel de 16% (28-45), un dysfonctionnement hépatique et des crises d’épilepsie, avec l’arrêt de l’alimentation, le début des anti-convulsifs et une ventilation invasive. Cependant, le S DL-3-OHB a été poursuivi à une dose de 600 mg/kg/jour. L’IRM cérébrale a montré des changements étendus de la substance blanche (Fig. 1a). Des aliments à base d’hydrates de carbone et de MCT (Polyjoule et Monogen respectivement, Nutricia Ltd., USA) restreignant les graisses alimentaires à longue chaîne < 5% de l’apport énergétique total ont été prudemment introduits le septième jour selon le tableau 1a. Le raccourcissement fractionnel cardiaque s’est amélioré à 41% le neuvième jour et elle a continué à s’améliorer régulièrement par la suite, étant extubée le neuvième jour et renvoyée à la maison avec une alimentation indépendante le vingt-troisième jour. Les premiers stades de son développement étaient normaux et elle est actuellement âgée de 9 ans et fréquente une école normale avec un soutien supplémentaire pour un trouble de l’attention avec hyperactivité et de légères difficultés d’apprentissage. L’IRM cérébrale réalisée à l’âge de 2 ans a révélé une récupération (Fig. 1b). Le diagnostic a été confirmé par la suite par des études de flux d’oxydation des graisses des fibroblastes de la peau indiquant soit une CACTD soit une CPT2D, l’activité leucocytaire de la CPT2 étant normale (93 % d’activité de la CPT2 par rapport aux témoins.) Les études moléculaires ultérieures ont indiqué une mutation delG c.326 + 1 et une variante C c.50G > de signification inconnue de la SLC25A20. Les mesures contemporaines des cétones au chevet des patients n’ont pas été réalisées.

Tableau 1 Apport énergétique pour chaque cas par jour d’admission en soins intensifs, séparé en IV (intraveineux) et énergie alimentaire estimée et totale pour le cas 1a, CACTD, 1b HMGCL2D et 1c CPT2D. Les besoins énergétiques estimés pour les nouveau-nés et les nourrissons sont de 100 Kcal / Kg / jour et pour le cas adolescent 1B environ 50 Kcals / Kg / jour

Cas 2

Le cas 2 était le deuxième enfant mâle de parents slovaques non consanguins. Il a eu une naissance et une enfance sans incident, présentant après quatre mois une hypoglycémie après être passé du lait maternel au lait maternisé. Le diagnostic de HMGCL2D a été posé sur la base d’une biochimie typique comprenant une élévation importante du 3-hydroxy-3-méthlylglutarate urinaire. Son état a été stabilisé grâce à un régime pauvre en protéines et en graisses, mais il a été perdu de vue entre l’âge de 1 an et l’âge de 16 ans. À cet âge, il suivait un enseignement normal et obtenait des résultats normaux. Il s’est présenté au service d’urgence local après 48 heures de vomissements persistants et a été admis à l’hôpital pour léthargie, désorientation et troubles de l’élocution. L’évaluation initiale a révélé une tachycardie, une tachypnée et une température centrale de 34,7 degrés centigrades. Son échelle de coma de Glasgow (GCS) était de 15. La biochimie initiale a révélé un pH de 7,12 ; un bicarbonate de 6,8 mmol/L (18∙0-24∙0), un lactate de 16 mmol/L (0-2∙0), un excès de base – 20 (- 2∙0 à + 2∙0), un écart anionique de 29 mmol/L (8-18) avec une glycémie de 2 mmol/L (3,0-5,5). Le taux d’acétoacétate a ensuite été signalé comme étant de 0,07 mmol/L (0,05-0,15) et le bêta-hydroxybutyrate de 0,01 mmol/L (0,03-3,0). Il a été réanimé avec des bolus de dextrose et de solution saline normale, traité avec des antibiotiques et des agents antiviraux et maintenu sous perfusion de dextrose à 5%. Le deuxième jour de son admission, son état de conscience s’est détérioré avec un Glasgow de 9, incapable de suivre des ordres. Il présentait trois battements de clonus du côté droit et des réponses plantaires extensives bilatérales. On a noté que les pupilles réagissaient avec lenteur. Un scanner cérébral a montré une hypodensité de la substance blanche confluente et des signes de petits ventricules correspondant à une pression intracrânienne significativement élevée. L’ammoniac sérique était élevé à 455 μmol/L (< 50). En raison de la neurologie compromise, les fluides intraveineux ont été limités à 50 mls/kg/jour, mais ont été changés pour du dextrose à 10 %. L’état neurologique du patient s’est aggravé le troisième jour, lorsqu’il a présenté des pupilles bilatérales fixes et dilatées de 7 mm de diamètre. Un nouveau CT Brain a révélé une aggravation de l’œdème cérébral (Fig. 2a). Un boulon trans-crânien a été posé chirurgicalement avec une pression d’ouverture de 30 mmHg. On a commencé à administrer 600 mg/kg/jour de S DL-3-OHB le quatrième jour de l’admission à l’hôpital, tout en essayant de fournir une alimentation entérale plus énergétique, comme indiqué dans le tableau 1b. La mesure de l’acétate a augmenté à 0,11 mmol/L et celle du bêta-hydroxybutyrate à 0,08 mmol/L. La pression intracrânienne a continué à fluctuer au cours des trois jours suivants, mais il a progressivement commencé à se rétablir, s’auto-ventilant à l’air libre au jour 24 et étant renvoyé chez lui de façon autonome au jour 63. L’IRM du cerveau a indiqué qu’il avait subi un infarctus important de la circulation postérieure, vraisemblablement dû à une hernie dans le foramen magnum à la pression, et il continue à souffrir d’une cécité corticale complète. Des anomalies étendues de la substance blanche ont été mises en évidence au moment de sa présentation et ont persisté trois ans plus tard lors d’un nouveau scanner (Fig. 2b et c). Le reste de sa neurologie reste normal à 24 ans.

Cas 3

Le cas 3 est le premier enfant de parents non-consanguins originaires de Syrie. Elle a été diagnostiquée à l’âge de 3 semaines après des résultats limites au dépistage néonatal indiquant un CACTD ou un CPT2D ; à ce moment-là, elle se développait grâce à un allaitement exclusif. Des tests de fibroblastes cutanés, d’enzymologie leucocytaire et de génétique ont été entrepris et ont confirmé par la suite la CPT2D, l’activité leucocytaire étant de 3 % par rapport aux témoins. Le bébé est sorti de l’hôpital avec un régime alimentaire comprenant 1/3 de l’énergie totale provenant de MCT et 2/3 de l’alimentation au sein. À l’âge de trois mois, sur une période de 48 heures, le bébé a commencé à refuser les biberons à base de MCT. Le matin de l’admission, le bébé a eu deux vomissements sur une période de six heures et on lui a conseillé de se rendre au service des urgences. Elle a été évaluée aux urgences comme étant léthargique mais alerte avec une fréquence cardiaque de 140 battements par minute (BPM) et une température centrale de 37 degrés. Ses gaz du sang veineux ont révélé un taux de glucose dans le sang total de 1∙5 mmol/L, un pH de 7∙40, une pCO2 de 27 mmHg et un excès de base de – 7∙1 Elle a été traitée avec deux bolus consécutifs de 2 ml/kg de dextrose à 10 % et placée sous un traitement d’entretien standard de 150 % de dextrose à 10 % et de solution saline normale. Deux heures après son admission, elle est soudainement devenue flasque et insensible à la douleur avec une température centrale de 32∙6 degrés et une fréquence cardiaque de 100 BPM. Les pupilles étaient réactives, la fontanelle non bombée, mais il y avait un clonus soutenu > 15 battements bilatéraux. Le glucose du sang total veineux était normal à 6∙6 mmol/L, l’ammoniac sérique ayant été signalé par la suite à 300 μmol/L (10-80)). La mesure du bêta-hydroxybutyrate au lit était < 0∙2 mmol/L et les mesures contemporaines de l’acide gras libre étaient de 3∙96 mmol/L avec un bêta-hydroxybuyrate de laboratoire de < 0∙18 mmol/L (ratio > 20 impliquant une hypocétose). L’échocardiographie réalisée aux urgences a montré une légère hypertrophie septale sans dysfonctionnement cardiaque significatif. Elle présentait des signes cliniques d’hépatomégalie. Après une réanimation liquidienne et l’utilisation empirique d’antibiotiques intraveineux, le bébé a reçu 150 mg/kg/dose de S DL-3-OHB quatre fois par heure, la première dose ayant été administrée moins de trois heures après l’épisode d’hypothermie (tableau 1c). Après douze heures et trois doses de S DL-3-OHB, le bébé était réveillé et commençait à téter, l’examen neurologique étant normal après 24 heures supplémentaires. En raison de la récupération neurologique rapide, l’IRM cérébrale a été retardée jusqu’à un mois, montrant une certaine proéminence dans l’espace extra-axial frontal, mais était sinon normale (Fig. 3). À l’âge d’un an, lors de la dernière révision, le développement était dans les limites de la normale, étant capable de se mettre debout et de se tenir debout avec un appui, mais elle a une hypertonie périphérique. Néanmoins, son pronostic neurologique reste réservé.