Une nouvelle cible dans le CTCL : traiter la peau, le sang et les ganglions lymphatiques

H&O Quels sont les principaux sous-types de lymphome cutané à cellules T ?

Le lymphome cutané à cellules T (CTCL) désigne un groupe de lymphomes non hodgkiniens qui se présentent principalement ou exclusivement dans la peau. Les sous-types les plus courants sont le mycosis fongoïde, qui est souvent utilisé comme synonyme de LTC, et le syndrome de Sézary.

Le mycosis fongoïde est un lymphome épidermotrope à cellules T ; les cellules T malignes se trouvent près de l’épiderme, dans la jonction dermo-épidermique. Les patients peuvent présenter des lésions cutanées constituées de plaques, de plaquettes ou de tumeurs, ou une peau rouge diffuse identifiée comme une érythrodermie.

Le syndrome de Sézary était autrefois considéré comme une variante leucémique du mycosis fongoïde, mais il est désormais reconnu comme un sous-type distinct de LCCT. Les cellules malignes associées au mycosis fongoïde et au syndrome de Sézary sont similaires mais pas identiques. Le syndrome de Sézary est souvent associé à une érythrodermie.

Aux États-Unis, l’incidence du mycosis fongoïde et du syndrome de Sézary est d’environ 2000 nouveaux cas par an. La prévalence est probablement beaucoup plus élevée car de nombreux patients dont la maladie est à un stade plus précoce ou ceux qui bénéficient de traitements plus récents ont souvent des taux de survie à long terme, voire normaux.

H&O Le pronostic varie-t-il ?

SH Le pronostic varie en fonction du stade de la maladie. La stadification est basée sur le type de lésions cutanées (patchs et plaques vs tumeurs vs érythrodermie), l’étendue de la surface corporelle (inférieure ou supérieure à 10%), l’absence ou la présence d’une atteinte extracutanée et, lorsqu’elle est présente, le type d’atteinte extracutanée. Par exemple, les patients dont les taches et/ou les plaques couvrent moins de 10 % de leur surface corporelle sont classés dans la catégorie 1A, et ceux dont les taches et/ou les plaques couvrent plus de 10 % sont classés dans la catégorie 1B. Les patients présentant une maladie tumorale (2B) ou des manifestations extracutanées impliquant le sang, les ganglions lymphatiques ou les organes sont considérés comme ayant une maladie plus avancée.

La majorité des patients atteints de mycosis fongoïde présentent une maladie de stade précoce, et ces patients ont généralement un pronostic bon ou normal. Les patients présentant une maladie de stade 1A, et de nombreux patients présentant une maladie de stade 1B, auront la même espérance de vie que des personnes d’âge et de santé similaires sans mycosis fongoïde. Cela est dû en partie aux faibles taux d’évolution vers une maladie de stade plus élevé, ce qui peut être partiellement attribué au succès de la thérapie dirigée vers la peau.

Les patients atteints d’une maladie de stade avancé (2B ou plus) auront souvent une espérance de vie plus courte. Notre compréhension de leur pronostic, cependant, est largement basée sur des données historiques. Au cours de la dernière décennie, plusieurs nouvelles thérapies systémiques ont été développées, et il est possible que le pronostic des patients atteints de la maladie à un stade avancé s’améliore.

H&O Quel est l’objectif du traitement ?

SH L’objectif du traitement est le plus souvent de traiter efficacement le lymphome pour améliorer les symptômes (améliorer la qualité de vie) et minimiser le risque de progression (avec un peu de chance, augmenter la durée de vie). Bien qu’il n’existe pas de données concluantes montrant qu’un traitement spécifique peut améliorer la survie globale, l’espoir est qu’avec un contrôle de la maladie sûr et à long terme (souvent avec un traitement continu ou d’entretien), il est possible de maximiser la survie tout en minimisant les symptômes quotidiens de la maladie et les effets secondaires des thérapies.

H&O Comment les dermatologues et les oncologues travaillent-ils ensemble pour prendre en charge les patients atteints de LCCT ?

SH Le LCCT, à mon avis, est mieux pris en charge dans un cadre interdisciplinaire. Pour la plupart des patients, le premier obstacle est un diagnostic précis. Le diagnostic de mycosis fongoïde est généralement posé par un dermatologue ayant réalisé des biopsies de lésions cliniquement suspectes (souvent multiples), en collaboration avec un pathologiste (dermatopathologiste ou hématopathologiste) ayant une expérience des lymphomes cutanés. Dans le cas du syndrome de Sézary, le diagnostic passe par l’examen de biopsies cutanées ainsi que du sang périphérique, si la maladie est suspectée cliniquement. Dans de nombreux cas, le diagnostic ne peut être posé sur la base de la seule biopsie cutanée, mais nécessite une corrélation clinicopathologique pour exclure d’autres processus, tels que des réactions médicamenteuses et d’autres types d’éruptions cutanées, des lymphomes ou des mimiques.

De nombreux patients présentant une maladie à un stade précoce ne recevront qu’un traitement dirigé vers la peau, comme des corticostéroïdes topiques, une photothérapie ou d’autres médicaments. Ces patients sont pris en charge de manière adéquate par un dermatologue seul. Cependant, avec l’incorporation d’un plus grand nombre d’agents systémiques sûrs et efficaces dans les premières lignes de traitement, les oncologues jouent désormais souvent un rôle essentiel plus tôt dans le parcours de traitement, au lieu de prescrire uniquement une chimiothérapie aux patients dont la maladie est très avancée. Les oncologues peuvent prescrire des rétinoïdes oraux, des interférons, des inhibiteurs d’histone désacétylase (HDAC), des conjugués anticorps-médicaments, de nouveaux anticorps, d’autres immunothérapies et, éventuellement, une chimiothérapie. Bien entendu, dans tout contexte clinique, l’intérêt, le confort et l’expertise de chaque médecin en dehors de sa formation spécifique (oncologie vs dermatologie) peuvent dicter qui guide et gère principalement les traitements. Même si l’oncologue fournit principalement le traitement systémique, les dermatologues apportent une expertise essentielle pour traiter les symptômes cutanés, qui ont souvent une forte corrélation avec la qualité de vie du patient. En outre, l’immunothérapie étant de plus en plus intégrée au traitement standard, l’identification des éruptions cutanées liées au traitement – et leur distinction de la progression du lymphome – devient une partie essentielle de la prise en charge du LCCT.

H&O Comment le traitement est-il choisi ?

SH Au départ, le choix du traitement est largement basé sur le stade de la maladie. La plupart des patients verront leur maladie prise en charge à long terme, généralement par des thérapies séquentielles.

La maladie uniquement cutanée peut être bien gérée avec une thérapie dirigée vers la peau, avec ou sans agent systémique plus doux. De nombreuses thérapies sont disponibles, et il existe peu de données pour guider une séquence préférée. Cependant, les patients commencent le plus souvent le traitement par la thérapie la plus sûre ou la moins toxique qui a une chance de contrôler la maladie. Chez les patients dont la maladie est à un stade plus précoce ou moins symptomatique, le traitement choisi n’est pas toujours l’option la plus puissante. Souvent, chez ces patients, l’objectif est d’assurer un traitement à long terme de la maladie tout en minimisant les effets secondaires graves et en évitant les toxicités cumulatives. Parmi les exemples de cette stratégie, citons les patients atteints d’une maladie de la peau à un stade précoce qui reçoivent une photothérapie, telle que les ultraviolets B à bande étroite, ou les patients atteints du syndrome de Sézary à faible charge qui reçoivent une photophérèse extracorporelle. Avec ces deux traitements, il faut parfois plus de temps pour observer une réponse, mais ils peuvent être administrés en toute sécurité, souvent pendant des années, sans toxicité cumulative. Bien sûr, pour les patients très symptomatiques ou dont la maladie évolue plus rapidement, une approche « slow go » peut ne pas être adéquate. Les plans de traitement doivent être individualisés et fréquemment réévalués.

Les patients présentant une maladie significative au-delà de la peau nécessitent un traitement systémique, souvent en conjonction avec une thérapie dirigée vers la peau. Dans notre centre, le traitement systémique de première intention, lorsqu’il est approprié, consiste souvent en des agents plus doux, comme les rétinoïdes oraux ou le méthotrexate oral à faible dose. De nombreux centres utilisent l’interféron pour les patients présentant une maladie précoce. Pour les patients présentant une charge de morbidité plus importante, les inhibiteurs d’HDAC, tels que la romidepsine (Istodax, Celgene), peuvent avoir un délai de réponse plus rapide.

De nouvelles données pour les thérapies à haute efficacité, comme le mogamulizumab-kpkc (Poteligeo, Kyowa Kirin) et le brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics) soutiennent l’importance d’ajouter ces agents dans les soins de routine. Ces thérapies ont été initialement étudiées dans le cadre des rechutes multiples, mais certaines sont maintenant utilisées plus tôt dans le cours du traitement en raison de la démonstration de taux de réponse élevés dans des études randomisées les comparant à d’autres médicaments standard. Nous avons tendance à réserver les chimiothérapies cytotoxiques plus traditionnelles aux lignes de traitement ultérieures, car ces agents ne sont pas nécessairement plus efficaces que les autres thérapies et peuvent entraîner une immunosuppression plus importante.

H&O Quel type de médicament est le mogamulizumab ?

SH Le mogamulizumab est un anticorps monoclonal qui cible le récepteur des chimiokines de type 4 (CCR4), avec une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps renforcée comme principal mécanisme d’action. Le mogamulizumab est administré en perfusion intraveineuse sur une base hebdomadaire au début, puis toutes les deux semaines. Il a été étudié pour la première fois au Japon chez des patients atteints d’un lymphome associé au virus de la leucémie/lymphome humain à cellules T de type 1 (HTLV-1). Le CCR4 est fortement exprimé sur de nombreuses cellules T, et la plupart des patients atteints de mycosis fongoïde ou du syndrome de Sézary sont CCR4-positifs. Dans les premières études, le mogamulizumab est apparu actif chez les patients atteints de ces maladies, avec des taux de réponse particulièrement élevés chez les patients atteints du syndrome de Sézary.

H&O Que montrent les données de la phase 3 ?

SH Les résultats de ces premières études ont conduit à la grande étude de phase 3 randomisée MAVORIC (Mogamulizumab Anti-CCR4 Antibody Versus Comparator in CTCL). Dans cette étude, les patients ont été répartis au hasard entre le mogamulizumab (n=186) et le vorinostat, un inhibiteur d’HDAC administré par voie orale (Zolinza, Merck ; n=186). Les patients éligibles avaient déjà été traités pour un mycosis fongoïde ou un syndrome de Sézary. Les patients étaient exclus s’ils présentaient une transformation à grandes cellules du mycosis fongoïde. Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression. Les critères secondaires comprenaient le taux de réponse global, la durée de la réponse, la sécurité, l’amélioration de la qualité de vie et la réponse par compartiment (la peau, le sang, les ganglions lymphatiques et les viscères).

La survie sans progression était plus que doublée avec le mogamulizumab par rapport au vorinostat, à 7,7 mois contre 3,1 mois (hazard ratio, 0,53 ; IC 95 %, 0,41-0,69 ; log-rank stratifié P<.0001). Le taux de réponse global était de 28% pour le mogamulizumab contre 5% pour le vorinostat, une différence significative. Le mogamulizumab a été particulièrement efficace chez les patients atteints du syndrome de Sézary, avec un taux de réponse de 37% (vs 2% avec le vorinostat). Chez les patients atteints de mycosis fongoïde, les taux de réponse étaient de 21% pour le mogamulizumab vs 7% pour le vorinostat.

Le vorinostat a été approuvé en 2006. Une étude de phase 2 menée par Duvic et ses collègues a montré un taux de réponse de 24,2% dans la population en intention de traiter. Dans un essai ultérieur de phase 2b mené par Olsen et ses collègues, le taux de réponse global était de 29,7%. De manière quelque peu surprenante, le taux de réponse du vorinostat dans l’essai MAVORIC n’était que de 5 %. Cet écart s’explique en partie par l’utilisation plus rigoureuse d’une réponse globale (évaluation de tous les compartiments) dans l’essai MAVORIC par rapport à une évaluation primaire de la peau dans l’étude pivot de phase 2 du vorinostat. En examinant uniquement le compartiment cutané, le taux de réponse était de 42 % pour le mogamulizumab contre 16 % pour le vorinostat. Des réponses dans le sang ont été observées dans 67% du groupe mogamulizumab contre 18% du groupe vorinostat. Le taux de réponse des ganglions lymphatiques était de 15 % contre 4 %. Dans les deux groupes de traitement, le taux de réponse dans les viscères était de 0%.

L’étude a également évalué la qualité de vie. Les symptômes, la fonction et la qualité de vie globale ont été améliorés avec le mogamulizumab par rapport au vorinostat à tous les points de l’étude. Les patients présentant les niveaux les plus élevés de fardeau de symptômes et de déficience fonctionnelle ont connu le plus fort bénéfice en termes de qualité de vie avec le mogamulizumab.

H&O Quelle est l’importance d’avoir la survie sans progression comme critère d’évaluation dans le CTCL ?

SH Parmi les principaux problèmes des patients atteints de CTCL, il y a le fardeau des symptômes quotidiens de la maladie cutanée. L’amélioration de la qualité de vie repose souvent sur la réponse du lymphome au traitement. Plus le traitement est efficace, plus les symptômes peuvent être contrôlés longtemps. Cependant, chez les patients atteints d’une maladie à un stade avancé, les objectifs du traitement peuvent être davantage axés sur la réduction du risque de progression ou de décès. Dans les deux cas – en supposant que les effets secondaires du traitement sont gérables – une survie sans progression plus longue est susceptible d’être corrélée à un bénéfice clinique plus long.

À ce jour, aucun traitement du LCCT n’a montré un bénéfice en termes de survie globale, bien qu’il y ait peu d’essais randomisés achevés pour évaluer ce critère. De plus, les patients sont généralement traités avec des thérapies séquentielles, donc à moins qu’un traitement soit curatif, il peut être difficile d’identifier comment une thérapie a indépendamment un impact sur la survie globale. Cependant, l’essai MAVORIC a montré que le mogamulizumab augmentait la survie sans progression avec un taux de réponse raisonnable, tout en améliorant la qualité de vie. Le mogamulizumab a donc à la fois amélioré le ressenti des patients et permis un contrôle à plus long terme de la maladie.

H&O Quelles sont les toxicités associées au mogamulizumab ?

SH Dans l’essai MAVORIC, des effets indésirables de grade 3 ou 4, toutes causes confondues, sont survenus à un taux de 41% dans les deux groupes de traitement. Dans l’ensemble, le mogamulizumab a été relativement bien toléré. Les éruptions cutanées, un effet secondaire connu, sont survenues chez 35 % des patients. Des éruptions de grade 3 ou 4 sont survenues chez 5 % d’entre eux. La plupart des éruptions ont disparu après un traitement par corticostéroïdes. Il peut être difficile de distinguer si l’éruption cutanée est un symptôme de la maladie ou un effet indésirable lié au traitement. Il est parfois possible de porter ce jugement cliniquement, mais une biopsie peut être nécessaire.

Les taux d’infection des voies respiratoires supérieures de tous grades étaient de 22% avec le mogamulizumab vs 16% avec le vorinostat. Les infections cutanées sont survenues dans 19 % vs 13 %, respectivement. Des réactions de tout grade liées à la perfusion, qui sont observées avec d’autres anticorps, ont été signalées chez 33% des patients traités par mogamulizumab.

Une étude au Japon a identifié un problème de sécurité potentiel chez les patients traités par mogamulizumab pour un lymphome leucémique à cellules T adultes (ATL) qui ont ensuite procédé à une greffe de cellules souches allogéniques. Une analyse rétrospective a suggéré que les patients qui ont subi une greffe dans les deux mois suivant leur dernière injection de mogamulizumab présentaient des taux plus élevés de maladie du greffon contre l’hôte de haut grade. Dans l’étude MAVORIC, peu de patients atteints de CTCL ont subi une greffe, de sorte qu’il n’y a pas de données permettant de confirmer ou de réfuter l’observation faite chez les patients atteints d’ATL au Japon. Cependant, les cliniciens doivent être conscients de ce risque lorsque le parcours de prise en charge implique un traitement par mogamulizumab suivi directement ou immédiatement d’une greffe allogénique.

H&O Quelles sont vos conclusions de l’essai MAVORIC ?

SH Sur la base de l’essai MAVORIC, le mogamulizumab est un nouveau traitement important et indispensable pour le CTCL. L’efficacité la plus puissante du mogamulizumab pourrait se situer dans le compartiment sanguin, et les taux de réponse les plus élevés sont observés chez les patients atteints du syndrome de Sézary. La forte activité dans le sang soulève le potentiel qu’en plus de l’utilisation en tant qu’agent unique, le mogamulizumab pourrait être utilisé en combinaison avec des thérapies dirigées vers la peau ou d’autres traitements qui pourraient entrer en synergie avec un anticorps monoclonal.

Divulgation

Le Dr Horwitz a reçu des honoraires de consultant et des fonds de recherche d’ADC Therapeutics, Kyowa Hakka Kirin, Millennium/Takeda et Seattle Genetics. Il est consultant pour Corvus, Innate, miRagen et Portola. Il a reçu des fonds de recherche de Celgene Corporation et Verastem.

Lectures suggérées

Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Résultats de survie et facteurs pronostiques dans le mycosis fongoïde/syndrome de Sézary : validation de la proposition révisée de stadification de la Société internationale des lymphomes cutanés/Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer. J Clin Oncol. 2010;28(31):4730-4739.

Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. Essai de phase 2 du vorinostat oral (acide suberoylanilide hydroxamique, SAHA) pour le lymphome cutané à cellules T (CTCL) réfractaire. Blood. 2007;109(1):31-39.

Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al ; MAVORIC Investigators. Mogamulizumab versus vorinostat dans le lymphome cutané à cellules T précédemment traité (MAVORIC) : un essai international, ouvert, randomisé et contrôlé de phase 3. Lancet Oncol. 2018;19(9):1192-1204.

Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Essai multicentrique de phase IIb du vorinostat chez les patients atteints de lymphome cutané à cellules T persistant, progressif ou réfractaire au traitement. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109-3115.

Porcu P, Hudgens S, Quaglino P, et al. Qualité de vie des sujets atteints de lymphome cutané à cellules T traités par l’anticorps monoclonal anti-CCR4 mogamulizumab versus vorinostat : résultats de l’essai de phase 3 MAVORIC . J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl).

Prince HM, Gautam A, Kim YH. Brentuximab vedotin : cibler CD30 comme standard dans le CTCL. Oncotarget. 2018;9(15):11887-11888.

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Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, et al. Le mogamulizumab, un anticorps anti-CCR4, cible les cellules T CD8+ et CD4+ infectées par le virus T-lymphotropique humain de type 1 pour traiter la myélopathie associée. J Infect Dis. 2015;211(2):238-248.