Une thérapie combinée avec le myo-inositol et le D-chiro-inositol améliore les paramètres endocriniens et la résistance à l’insuline chez les jeunes femmes en surpoids atteintes de SOPK

Abstract

Introduction. Nous avons évalué les effets d’une thérapie associant myo-inositol (MI) et D-chiro-inositol (DCI) chez de jeunes femmes en surpoids affectées par le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), caractérisé par une oligo- ou une anovulation et une hyperandrogénie, corrélée à une résistance à l’insuline. Méthodes. Nous avons recruté 46 patientes atteintes du SOPK et les avons réparties au hasard en deux groupes, A et B, traités respectivement par l’association de l’IM et de l’ICD, dans un rapport de 40 : 1, ou avec un placebo (acide folique) pendant six mois. Nous avons donc analysé la FSH, la LH, le 17-beta-Estradiol, la Sex Hormone Binding Globulin, l’androstenedione, la testostérone libre, le sulfate de déhydroépiandrostérone, l’indice HOMA, ainsi que le glucose et l’insuline à jeun, avant et après le traitement. Résultats. Nous avons enregistré une réduction statistiquement significative de la LH, de la testostérone libre, de l’insuline à jeun et de l’indice HOMA uniquement dans le groupe traité par la thérapie combinée de l’IM et de l’ICD ; chez les mêmes patients, nous avons observé une augmentation statistiquement significative des niveaux de 17-bêta-Estradiol. Conclusions. La thérapie combinée de MI plus DCI est efficace pour améliorer les paramètres endocriniens et métaboliques chez les jeunes femmes obèses affectées par le SOPK.

1. Introduction

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est un syndrome hétérogène, concernant un nombre croissant de femmes en âge de procréer, diagnostiqué sur la base de trois facteurs différents : oligo- ou anovulation, hyperandrogénie clinique/biochimique, et ovaire polykystique, avec la présence à l’échographie de ≥12 follicules dans chaque ovaire mesurant mm de diamètre et/ou une augmentation du volume ovarien (>10 mL) . Le SOPK touche les patientes qui présentent une irrégularité menstruelle, suivie dans de nombreux cas d’une infertilité et de troubles de l’humeur, tels que l’anxiété et la dépression . Bien que la pathogénie du SOPK ne soit toujours pas claire, la résistance à l’insuline (RI) et l’hyperinsulinémie qui en résulte sont considérées comme des déclencheurs primaires, tant chez les femmes obèses que chez les femmes maigres atteintes de ce syndrome. En effet, l’hyperinsulinémie induite par l’IR se produit chez environ 80 % des femmes obèses souffrant de SOPK, ainsi que chez 30 à 40 % des femmes maigres souffrant de SOPK, ce qui suggère que l’IR est indépendante de l’obésité, mais qu’elle est également exacerbée par cette dernière, considérée comme un facteur aggravant qui présente une corrélation positive avec le syndrome multifactoriel. L’hypothèse a été émise que, chez les patientes atteintes de SOPK, une altération de la signalisation de l’insuline peut générer l’IR qui, à son tour, provoque une stéroïdogenèse ovarienne anormale, de sorte que plusieurs composés insulino-sensibilisateurs ont été proposés comme traitement à long terme possiblement sûr et efficace du SOPK. Parmi ces médicaments, la metformine s’est avérée être le plus utilisé et le plus étudié, même si cette molécule est principalement associée à des désagréments gastro-intestinaux tels que des ballonnements, des nausées et des diarrhées. Des résultats intéressants et prometteurs ont été obtenus en se concentrant sur deux stéréoisomères de l’inositol, tels que le myo-inositol (MI) et le D-chiro-inositol (DCI), agissant comme médiateurs de l’insuline . En tant que seconds messagers de l’insuline, ces deux molécules sont impliquées dans l’augmentation de la sensibilité à l’insuline de différents tissus afin d’améliorer les fonctions métaboliques et ovulatoires. En particulier, à faible dose, l’ICD rétablit une sensibilité normale à l’insuline dans les tissus cibles typiques de l’insuline, réduisant l’insuline et les androgènes circulants et induisant une augmentation de la fréquence d’ovulation. Au contraire, l’IM exerce ses effets bénéfiques principalement au niveau de l’ovaire, où il est fortement concentré, améliorant à la fois le profil insulinique et agissant directement sur un certain nombre de fonctions ovariennes, y compris la stéroïdogenèse . Certains auteurs ont postulé que les femmes atteintes de SOPK, avec IR, présentaient dans l’ovaire un déséquilibre du rapport MI/DCI, entraînant une surproduction d’ICD et à son tour une carence en MI, ce qui expliquerait la biosynthèse excessive d’androgènes. D’autres auteurs, au contraire, ont proposé que l’augmentation des niveaux d’androgènes chez les patients atteints de SOPK pourrait être liée à une diminution du rapport MI/DCI. Dans une étude récente, Facchinetti et al. ont découvert que le rapport physiologique MI/DCI était de 40 : 1 et, sur la base de cette découverte, ainsi que du comportement spécifique des deux stéréoisomères, nous avons étudié les effets d’une thérapie combinant MI et DCI dans un rapport de 40 : 1, par rapport au placebo, afin d’améliorer certains résultats cliniques chez les jeunes femmes en surpoids souffrant de SOPK.

2. Méthodes

2.1. Patients et conception de l’étude

Cet essai contrôlé randomisé a recruté 46 femmes obèses avec qui étaient affectées par le SOPK selon les critères de Rotterdam . Toutes les femmes ont été inscrites au Département de médecine clinique et expérimentale de l’Université de Pise. Les patientes souffrant de diabète, les fumeuses et les consommatrices d’alcool ont été exclues de l’étude. Après que toutes les patientes aient donné leur consentement éclairé écrit pour participer à l’étude, elles ont été réparties au hasard en deux groupes, A et B. Au départ, les patientes des groupes A et B ne présentaient pas de différence significative. Dans le groupe A, 21 femmes ont reçu un traitement combiné d’IM et d’ICD dans un rapport de 40 : 1 (le rapport physiologique des deux isomères dans l’organisme) dans une capsule de gel mou contenant 550 mg de MI, 13,8 mg d’ICD et 200 μg d’acide folique (INOFOLIC® COMBI, LO.LI.PHARMA) deux fois par jour. Le groupe B, composé de 25 femmes, a reçu la même quantité d’acide folique (200 μg) que le placebo deux fois par jour. Les traitements ont été effectués pendant six mois. Au début de l’étude, toutes les patientes étaient dans la phase folliculaire du cycle menstruel.

2.2. Mesures de l’étude

Tous les patients ont été évalués pour les niveaux de FSH, LH, 17-beta-Estradiol (E), Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), androstenedione, testostérone libre et sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEAS) au début de l’étude et après les six mois de traitement avec l’association MI plus DCI ou avec le placebo. Les taux sériques de FSH et LH ont été détectés par dosage immuno-enzymatique (Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Les taux d’estradiol ont été mesurés par dosage immunologique compétitif (Access Immunoassay System, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Les niveaux de SHBG ont été détectés par immunodosage (Access Immunoassay System, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Les niveaux sériques d’androstènedione ont été mesurés par un dosage immuno-enzymatique conventionnel (Access Immunoassay System, androstènedione, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Les taux sériques de testostérone libre ont été mesurés par dosage immuno-enzymatique (Access Immunoassay System, testostérone libre, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Le DHEAS a été mesuré par dosage immunologique conventionnel (Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). La résistance à l’insuline a été mesurée au moyen de l’évaluation du modèle d’homéostasie (HOMA), en plus de la détermination de la glycémie à jeun et de l’insuline avec la même chronologie et les mêmes modalités. Les échantillons de sang, prélevés au départ et après la période de traitement de six mois dans des conditions similaires, ont été séparés par centrifugation à 2000 ×g pendant 15 minutes à 4°C, et le sérum obtenu a été conservé à -20°C dans l’heure qui a suivi le prélèvement. Avant l’analyse, tous les échantillons de sérum ont été décongelés et entièrement mélangés.

2.3. Analyse statistique

Les données rapportées indiquent les valeurs moyennes ± l’écart type (ET). Un -test apparié a été utilisé pour identifier les différences entre les variables au départ et après six mois de traitement par MI plus ICD ou par placebo, respectivement. Les différences ont été considérées comme statistiquement significatives à la valeur <0,05.

3. Résultats et discussion

Le but de cette étude était de rechercher si la thérapie combinant MI et ICD dans le rapport de 40 : 1 pouvait améliorer le profil endocrinien et la résistance à l’insuline des femmes obèses avec un diagnostic de SOPK. Pour répondre à cette question, 46 jeunes patientes obèses atteintes de ce syndrome, dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau 1, ont été réparties de manière aléatoire en deux groupes, puis traitées par MI plus ICD au ratio de 40 : 1 avec ou placebo pendant six mois. La résistance à l’insuline, évaluée par l’indice HOMA, l’insuline à jeun et la glycémie à jeun, ainsi que les paramètres hormonaux ont été déterminés au départ et après le traitement de six mois. Comme le montre le tableau 2, nous avons observé que, par rapport aux valeurs de départ, seule la thérapie combinée de l’IM et de l’ICD a rééquilibré de manière significative les profils endocriniens et métaboliques de ces patientes, en améliorant leur résistance à l’insuline et la fonction ovulatoire, comme l’a montré l’échographie. En fait, les taux de LH et de testostérone libre ont diminué après le traitement combiné, ce qui a permis de réguler l’hyperandrogénie, et même l’indice HOMA et l’insuline à jeun, marqueurs de la résistance à l’insuline, ont été réduits de manière significative. D’autre part, les taux de E et de SHBG ont augmenté de manière significative, montrant une restauration de la capacité d’ovulation. Aucun changement pertinent de ces hormones sexuelles n’a été signalé dans le groupe B, traité par placebo, et aucune modification significative n’a été observée après le traitement dans les deux groupes A et B en ce qui concerne l’IMC, la FSH, l’androsténédione, le DHEAS et le glucose à jeun. Il est important de noter qu’aucun effet secondaire pertinent n’a été enregistré au cours du traitement combiné avec l’IM et l’ICD. Dans l’ensemble, ces résultats ont démontré l’importance clinique d’une thérapie combinée de l’IM et de l’ICD pour corriger les aspects métaboliques et reproductifs du SOPK et ils sont largement en accord avec les questions discutées lors des deux conférences de consensus internationales sur l’IM, l’ICD et leur lien avec le SOPK. Le SOPK est un syndrome dont la pathogénie reste encore très peu claire, même s’il a été démontré que plusieurs facteurs étiologiques sont impliqués. Des preuves irréfutables ont affirmé le rôle central de la résistance à l’insuline et/ou de l’hyperinsulinémie compensatoire dans ce syndrome ; en effet, ils contribuent étroitement, à la fois directement (en augmentant la production ovarienne d’androgènes) et indirectement (en modulant la synthèse hépatique de SHBG) au développement de l’hyperandrogénie, l’une des principales caractéristiques des patientes affectées par le SOPK, en particulier dans le cas des femmes en surpoids. Néanmoins, les résultats de la littérature ont constamment démontré qu’une déficience dans la disponibilité et/ou l’utilisation tissulaire du MI et/ou de l’ICD chez les femmes diagnostiquées avec le SOPK pourrait probablement contribuer à l’IR typique de ce syndrome. Il a été démontré que les deux stéréoisomères de l’inositol, le MI et l’ICD, agissant comme des sensibilisateurs à l’insuline, influencent positivement l’histoire clinique des patientes souffrant de SOPK, en améliorant leur profil endocrinien et métabolique, seuls ou en association. L’ICD seul, à faible dose, peut rétablir une sensibilité normale à l’insuline dans les tissus cibles typiques de l’insuline, induisant une augmentation de la fréquence d’ovulation qui pourrait être attribuée à l’amélioration générale de la sensibilité à l’insuline et à la réduction de l’insuline et des androgènes circulants. Au contraire, le MI exerce ses effets bénéfiques principalement au niveau de l’ovaire, en améliorant le profil d’insuline et en agissant directement sur un certain nombre de fonctions ovariennes, y compris la stéroïdogenèse. La capacité des deux stéréoisomères de l’inositol à réguler le métabolisme du glucose de manière différente (l’ICD favorise la synthèse du glycogène, tandis que l’IM peut favoriser l’absorption du glucose par les cellules) se reflète dans leur concentration différente dans les tissus : alors que l’ICD est fortement concentré dans les tissus de stockage du glycogène (foie, muscles et graisse), l’IM est plus abondant dans les tissus qui ont besoin d’une grande quantité de glucose, comme le cerveau, le cœur ou l’ovaire . A partir de ces connaissances, une thérapie combinée avec le MI plus l’ICD dans leur ratio physiologique plasmatique (MI/ICD 40 : 1) semble être l’approche clinique la plus appropriée pour intégrer les effets positifs exercés par les deux stéréoisomères d’inositol.

4. Conclusions

The data reported are encouraging and they offer therapeutic options to the first-line treatments in PCOS women with moderate or severe hyperandrogenism and/or menstrual abnormalities, which are represented by metformin as well as by oral contraceptives. Ces composés suppriment efficacement la libération de LH et la production consécutive d’androgènes par l’ovaire ; Ils augmentent également la synthèse de la protéine de liaison des hormones sexuelles, ce qui diminue les niveaux d’androgènes libres circulants. Malheureusement, si la patiente souhaite rétablir l’ovulation en vue de concevoir un enfant, les contraceptifs ne sont pas la stratégie clinique à suivre. En outre, l’utilisation prolongée de contraceptifs peut augmenter les taux d’homocystéine après six mois de traitement, ainsi que le risque de thromboembolie veineuse. En ce qui concerne la metformine, plusieurs effets secondaires gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements et ballonnements abdominaux) et des complications métaboliques ont été mis en évidence après un traitement à long terme. Pour toutes ces raisons, même si d’autres études sur un plus grand nombre de patients et avec une plus grande signification statistique sont nécessaires pour confirmer ces résultats post-traitement frappants, l’utilisation combinée sûre des stéréo-isomères d’inositol devrait être largement adaptée et elle pourrait représenter une approche clinique valide dans la gestion du SOPK.

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Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests regarding the publication of this paper.