Gelijkwaardige dosering van irbesartan, valsartan en losartan geïdentificeerd door middel van formulariumwissel in een medisch centrum voor Veterans Affairs

Kernpunten

Abstract

Tot 2005 was irbesartan de enige ARB die beschikbaar was op het nationale formularium van het gezondheidszorgsysteem voor Veterans Affairs (VA). In 2005 werd irbesartan uit het formularium verwijderd en vervangen door valsartan en losartan. Voor patiënten die hun ARB-therapie moesten voortzetten door over te schakelen op losartan of valsartan, werden door het Veterans Integrated System Network 7 doseringsrichtlijnen opgesteld om de verandering te vergemakkelijken. Deze richtlijnen stelden voor dat patiënten die irbesartan 150 mg eenmaal daags gebruikten, werden behandeld met valsartan 80 mg of losartan 50 mg eenmaal daags en dat patiënten die irbesartan 300 mg eenmaal daags gebruikten, werden behandeld met valsartan 160 mg of losartan 100 mg eenmaal daags. Om te bepalen of de doseringsrichtlijnen resulteerden in een gelijke antihypertensieve effectiviteit, voerden wij een retrospectief onderzoek uit van 86 patiënten in het William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center in Columbia, South Carolina, die waren overgestapt van irbesartan op losartan of valsartan; 11 van deze patiënten hadden irbesartan 75 mg eenmaal daags genomen en waren overgestapt op valsartan 40 mg of losartan 25 mg eenmaal daags op basis van een extrapolatie van de richtlijnen. De 4 meest recente opeenvolgende bloeddrukmetingen vóór de overschakeling werden vergeleken met de eerste 4 opeenvolgende bloeddrukmetingen na de overschakeling. Bovendien werden de 3 meest recente serumcreatinine- en serumkaliumwaarden vóór de overschakeling vergeleken met de eerste 3 waarden na de overschakeling. Er werd geen statistisch significant verschil waargenomen tussen de bloeddrukmetingen voor en na de wissel (F =.11; P=.95). Er werden geen significante veranderingen waargenomen in serumkalium (P=.42) of serumcreatinine (P=.71) waarden. Hoewel de generaliseerbaarheid van deze resultaten beperkt kan zijn, aangezien de studie beperkt was tot een kleine, voornamelijk mannelijke populatie veteranen, zijn wij van mening dat de resultaten de therapeutische gelijkwaardigheid van specifieke doses irbesartan, losartan, en valsartan aantonen. (Formulary. 2008;43:14-20.)

ACE-remmers zijn onderzocht bij een verscheidenheid aan patiëntenpopulaties, waaronder patiënten met HF, CKD, diabetes, chronische stabiele angina pectoris, MI en beroerte.5ACE-remmers bewerkstelligen hun farmacologische effecten door de omzetting van angiotensine I in angiotensine II te blokkeren, dat een krachtige vasoconstrictor is en de aldosteronsecretie stimuleert.11 Daarnaast blokkeren ACE-remmers de afbraak van bradykinine, dat een vasodilatator is; bradykinine is ook een van de moleculen die verantwoordelijk zijn voor de bijwerking droge hoest, die optreedt bij ≤20% van de patiënten die met een ACE-remmer worden behandeld.11

Zoals ACE-remmers remmen ook ARB’s angiotensine II, maar zij oefenen hun effect uit door directe remming van angiotensine II type 1-receptoren.11 Als gevolg daarvan induceren ARB’s vasodilatatie en aldosteronremming, maar hebben zij geen invloed op de afbraak van bradykinine, zodat het onwaarschijnlijk is dat zij in verband worden gebracht met hoest.11 Net als ACE-remmers zijn ook ARB’s onderzocht bij verschillende patiëntengroepen met hypertensie en specifieke dwingende indicaties, waaronder HF, MI, en diabetische nefropathie.12-17

Mogelijke bijwerkingen die zowel bij ACE-remmers als bij ARB’s kunnen optreden, zijn hyperkaliëmie, nierinsufficiëntie, angio-oedeem en orthostatische hypotensie.11 Wanneer patiënten beginnen met de behandeling met een ACE-remmer of een ARB, moeten hun bloeddruk, serumkalium, bloedureumstikstof en serumcreatininespiegels worden gecontroleerd.11 Angio-oedeem komt in het algemeen minder vaak voor bij ARB’s dan bij ACE-remmers, maar kruisreactiviteit is mogelijk.11 Daarom moeten ARB’s met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem.11 In het algemeen lijken ARB’s de meest goed verdragen middelen te zijn onder de beschikbare antihypertensiva.18

Naast JNC 7 beschrijven ook andere nationale richtlijnen geschikte therapeutische toepassingen voor ACE-remmers en ARB’s.5-7 De richtlijnen van de American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) bevelen ACE-remmers of ARB’s aan (bij patiënten die geen ACE-remmers verdragen) voor alle post-MI-patiënten met tekenen van HF en voor patiënten met een lage ejectiefractie.5 ACE-remmers worden door de AHA/ACC aanbevolen voor alle patiënten met HF met linkerventriculaire systolische disfunctie, en ARB’s worden beschouwd als een “redelijk alternatief” bij patiënten die ACE-remmers niet verdragen.5 De National Kidney Foundation (NKF) beveelt aan dat patiënten met diabetische of niet-diabetische CKD en met of zonder hypertensie worden behandeld met een ACE-remmer of een ARB.6 De NKF doet geen uitspraken over de superioriteit van de twee klassen, aangezien geen van de huidige onderzoeken de twee klassen geneesmiddelen bij patiënten met nieraandoeningen rechtstreeks met elkaar vergelijkt.6 De American Diabetes Association (ADA) doet een soortgelijke aanbeveling door te stellen dat ACE-remmers en ARB’s bij diabetespatiënten moeten worden gebruikt voor de behandeling van elke mate van albuminurie, een mogelijke voorloper van CKD.7

ARB’s en het gezondheidszorgsysteem van Veterans Affairs. In het fiscale jaar 2006 waren 7,9 miljoen veteranen ingeschreven in het gezondheidszorgsysteem van het Amerikaanse ministerie van Veteranenzaken (VA), dat uitgebreide dekking biedt voor gezondheidszorg en geneesmiddelen op recept.19 Om ervoor te zorgen dat alle in aanmerking komende begunstigden de medicatietherapieën krijgen die ze nodig hebben, heeft het VA-gezondheidszorgsysteem een medicatieformulariumsysteem (het VA nationale formularium) dat zorgt voor een passend en efficiënt gebruik van geneesmiddelen. Momenteel vermeldt het VANF ARB’s als tweedelijnsmiddelen na ACE-remmers voor de behandeling van VA-begunstigden met hypertensie, HF en proteïnurie.20 ARB’s worden gereserveerd voor die patiënten die een bijwerking vertonen van ACE-remmers. In het geval van proteïnurie kunnen ARB’s worden toegevoegd aan ACE-inhibitortherapie als proteïnurie aanhoudt ondanks maximale ACE-inhibitortherapie.20

Tot 2005 was irbesartan de enige ARB die beschikbaar was op de VANF. In 2005 werd irbesartan verwijderd uit de VANF en vervangen door valsartan en losartan vanwege contractwijzigingen waardoor valsartan en losartan de meest kostenefficiënte ARB’s werden die beschikbaar waren voor gebruik door het VA gezondheidszorgsysteem. Voor patiënten die op dat moment irbesartan gebruikten, werd een verandering van therapie verplicht gesteld. Mogelijke opties voor deze therapeutische verandering waren valsartan, losartan, behandeling met ACE-remmers (als de patiënt in het verleden geen ACE-remmers had gebruikt), of een antihypertensivum uit een andere klasse dan ACE-remmers of ARB’s (als de patiënt geen dwingende indicatie had voor behandeling met ACE-remmers of ARB’s). Voor patiënten die hun ARB-therapie moesten voortzetten door over te schakelen op losartan of valsartan, werden door het Veterans Integrated System Network 7 (VISN 7) doseringsrichtlijnen opgesteld om de overschakeling te vergemakkelijken. Deze richtlijnen stelden voor dat patiënten die irbesartan 150 mg eenmaal daags gebruikten, werden overgeschakeld op valsartan 80 mg of losartan 50 mg eenmaal daags en dat patiënten die irbesartan 300 mg eenmaal daags gebruikten, werden overgeschakeld op valsartan 160 mg of losartan 100 mg eenmaal daags. Patiënten met HF werden overgeschakeld op valsartan, en patiënten met diabetes werden overgeschakeld op losartan. Als er geen comorbiditeit aanwezig was, werd de keuze van het middel overgelaten aan het oordeel van de voorschrijver.

Hoewel therapeutische wisselingen tussen ARB’s kunnen voorkomen in gezondheidszorgsystemen in de Verenigde Staten als gevolg van formularium beperkingen of beschikbaarheid van geneesmiddelen, is er weinig informatie gepubliceerd die de protocollen beschrijft die deze wisselingen begeleiden of de effecten van dergelijke wisselingen op bloeddrukmetingen, serum creatinine niveaus, of serum kalium niveaus. Daarom hebben wij in het William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center (Dorn) in Columbia, South Carolina, een studie ondernomen om retrospectief de gevallen te onderzoeken van patiënten die werden overgeschakeld van irbesartan naar losartan of valsartan als gevolg van de eerder beschreven wijzigingen in het formularium. In deze studie werden de patiënten van Dorn en zijn perifere poliklinieken (CBOC’s) die van ARB waren veranderd, onderzocht om te bepalen of de nieuwe ARB-dosering een bloeddrukbeheersing opleverde die gelijkwaardig was aan die van het eerder gebruikte irbesartan-schema. Daarnaast werden serum creatinine en serum kalium niveaus geëvalueerd om te bepalen of de verandering van dosering resulteerde in vergelijkbare bijwerkingprofielen. De hypothese van deze studie was dat valsartan 80 mg of losartan 50 mg eenmaal daags een vergelijkbare bloeddrukcontrole gaf als irbesartan 150 mg eenmaal daags en dat valsartan 160 mg en losartan 100 mg eenmaal daags een vergelijkbare bloeddrukcontrole gaven als irbesartan 300 mg eenmaal daags. Bovendien werd verwacht dat deze wisselingen geen significante veranderingen in serumkalium of serumcreatininespiegels veroorzaakten.

METHODEN

Een lijst van patiënten die van juni 2005 tot juli 2005 werden behandeld met irbesartan werd uit de medicijndossiers van Dorn gehaald, en elke patiënt werd beoordeeld voor inclusie in deze retrospectieve review. Om te worden geïncludeerd, moeten patiënten zijn overgestapt van irbesartan 150 mg eenmaal daags naar valsartan 80 mg of losartan 50 mg eenmaal daags of van irbesartan 300 mg eenmaal daags naar valsartan 160 mg of losartan 100 mg eenmaal daags volgens de VISN 7-richtlijnen. Op basis van een extrapolatie van deze richtlijnen werden ook patiënten opgenomen die irbesartan 75 mg eenmaal daags gebruikten en werden overgezet op valsartan 40 mg of losartan 25 mg eenmaal daags. Patiënten moeten elk geneesmiddel (irbesartan vóór de overschakeling en valsartan of losartan na de overschakeling) gedurende ≥ 2 weken hebben gekregen voor de behandeling van hypertensie en/of voor een andere dwingende indicatie voor ARB-therapie, zoals diabetes, CKD of HF. Patiënten die overschakelden van irbesartan naar een ACE-remmer (bv. lisinopril, fosinopril, of ramipril) of naar een ander geneesmiddel dan valsartan of losartan werden uitgesloten van het onderzoek. Degenen die irbesartan/ hydrochloorthiazide gebruikten werden ook uitgesloten van de studie, omdat een verandering in de hydrochloorthiazide dosering de serumkaliumspiegels kan beïnvloeden.

Toen de studiepopulatie eenmaal was geïdentificeerd, werden de 4 meest recente bloeddrukwaarden van vóór de overschakeling vergeleken met de eerste 4 bloeddrukwaarden van na de overschakeling. De 3 meest recente serumkalium- en serumcreatininespiegels die vóór de wissel werden geregistreerd, werden vergeleken met de eerste 3 waarden die na de wissel werden geregistreerd. Patiënten met slechts 1 waarneming voor of na de wissel werden uitgesloten. De gemiddelde score van beschikbare waarnemingen werd gesubstitueerd voor ontbrekende waarnemingen in de periode vóór de wissel voor patiënten die slechts 2 of 3 beschikbare bloeddrukmetingen hadden vóór de wissel en voor patiënten met slechts 2 serumcreatinine- of serumkaliummetingen vóór de wissel. Wanneer bloeddruk-, serumcreatinine-, of serumkaliummetingen ontbraken na de wissel, werd de laatste observatie meegenomen om de dataset te completeren.

Voor deze studie gebruikten we een dubbel multivariate, repeated-measure, mixed-model ANOVA om SBP’s en DBP’s voor en na de wissel te vergelijken, en een repeated-measure, mixed-model ANOVA om serumcreatinine en serumkaliumwaarden voor en na de wissel te vergelijken. De F-test werd gebruikt om de varianties in SBP en DBP te vergelijken. De waarde van F is een verhouding van de ene variantie tot de andere; daarom zijn waarden die sterk verschillen van 1 indicatief voor statistische significantie.

Demografische gegevens zoals leeftijd, ras, geslacht, en comorbiditeiten werden ook geregistreerd. De aanwezigheid van comorbide aandoeningen werd vastgesteld op basis van de vraag of bepaalde aandoeningen waren gedocumenteerd in het medisch dossier van de patiënt.

Verwacht werd dat deze ARB-omschakeling mogelijk gevolgen zou hebben voor >600 patiënten bij Dorn en de aangesloten CBOC’s. Ook werd verwacht dat de medicatieswitch geen significant verschil zou veroorzaken in bloeddrukcontrole, serumkaliumgehalte, of serumcreatininegehalte.

RESULTATEN

CONCLUSIE

DISCUSSIE

Onze bevindingen werden beperkt door het feit dat het hier om een retrospectieve beoordeling van kaarten ging. De generaliseerbaarheid van deze resultaten kan ook beperkt zijn, omdat de studie beperkt was tot een kleine, voornamelijk mannelijke veteranenpopulatie. We hadden niet de mogelijkheid om de dosering van bijkomende antihypertensiva te standaardiseren, wat al dan niet bijkomende veranderingen in de bloeddrukmetingen of in het serum creatinine- of serum kaliumgehalte kan hebben veroorzaakt. Ondanks deze bezwaren zijn wij van mening dat het gebruik van een dubbel multivariate, repeated-measure, mixed-model ANOVA voor de bloeddruk en een repeated-measure, mixed-model ANOVA voor serumcreatinine en serumkaliumspiegels voldoende power verschafte om te bepalen of er zelfs maar een klein verschil tussen de behandelingsgroepen bestond. Deze studie is veelbelovend omdat zij de therapeutische gelijkwaardigheid aantoont van specifieke doses van 3 geneesmiddelen binnen de ARB-klasse. Dit maakt het voor behandelaars mogelijk om een ARB te kiezen op basis van klinische onderzoeksgegevens en kosteneffectiviteit.

Dr Sease is klinisch assistent professor in het Department of Clinical Pharmacy and Outcome Sciences, South Carolina College of Pharmacy, University of South Carolina, Columbia. Dr Williams was van 2006 tot 2007 apotheker in opleiding in het William Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, Columbia, South Carolina. Hij is nu apotheker in het Naval Hospital Beaufort, Beaufort, South Carolina.

Erkenning: De auteurs willen Jack P. Ginsberg, PhD, in het Williams Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center, bedanken voor zijn hulp bij dit artikel.

Sluitingsinformatie: Met betrekking tot producten besproken in dit artikel: Dr. Sease maakt bekend dat zij deel heeft uitgemaakt van het sprekersbureau voor Novartis. Dr Williams meldt geen financiële onthullingen.

3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Leeftijdsspecifieke relevantie van gebruikelijke bloeddruk voor vasculaire mortaliteit: A meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies . Lancet. 2002;360: 1903-1913.

4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Zevende verslag van het Gezamenlijk Nationaal Comité voor de preventie, opsporing, evaluatie en behandeling van hoge bloeddruk. Hypertensie. 2003;42:1206-1252.

5. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Chest Physicians; International Society for Heart and Lung Transplantation; Hartritmevereniging. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: Een verslag van de taskforce voor praktijkrichtlijnen van het American College of Cardiology/American Heart Association (Schrijfcommissie voor het bijwerken van de richtlijnen van 2001 voor de evaluatie en behandeling van hartfalen): Ontwikkeld in samenwerking met het American College of Chest Physicians en de International Society for Heart and Lung Transplantation: Ondersteund door de Heart Rhythm Society. Circulation. 2005;112: e154-e235.

6. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43 (5 suppl 1):S1-S290.

7. American Diabetes Association. Standaarden voor medische zorg bij diabetes-2007. Diabetes Care. 2007; 30:S4-S41.

8. Fox KM; European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (de EUROPA studie). Lancet. 2003; 362:782-788.

9. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effecten van een angiotensine-converterend-enzymremmer, ramipril, op cardiovasculaire voorvallen bij hoog-risicopatiënten. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators . N Engl J Med. 2000;342:145-153.

10. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack . Lancet. 2001;358:1033-1041.

12. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.

13. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al; CHARM Investigators and Committees. Effecten van candesartan op mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met chronisch hartfalen: Het CHARM-Overall programma. Lancet. 2003;362:759-766.

14. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al; Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, of beide in myocardinfarct gecompliceerd door hartfalen, linkerventrikel disfunctie, of beide . N Engl J Med. 2003;349: 1893-1906.

15. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al; RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345:861-869.

16. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. Het effect van irbesartan op de ontwikkeling van diabetische nefropathie bij patiënten met type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345: 870-878.

17. Viberti G, Wheeldon NM; Microalbuminuria Reduction with Valsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminurie reductie met valsartan bij patiënten met type 2 diabetes mellitus: Een bloeddrukonafhankelijk effect. Circulation. 2002;106: 672-678.

18. Conlin PR, Gerth WC, Fox J, Roehm JB, Boccuzzi SJ. Four-year persistence patterns among patients initiating therapy with the angiotensin II receptor antagonist losartan versus other antihypertensive drug classes. Clin Ther. 2001;23:1999-2010.

20. VHA Pharmacy Benefits Management-Strategic Healthcare Group en Medisch Adviespanel. Angiotensine II receptor antagonist criteria voor gebruik bij veteraan patiënten. United States Department of Veterans Affairs website. http://www.pbm.va.gov/criteria/AIIRA.pdf. Gepubliceerd augustus 2001. Bijgewerkt in maart 2005. Geraadpleegd op 18 december 2007.