Havrix

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Het hepatitis A-virus behoort tot de familie van de picornavirussen.Het is een van de verschillende hepatitisvirussen die systemische ziekte veroorzaken met pathologie in de lever.

De incubatietijd van hepatitis A bedraagt gemiddeld 28 dagen (spreiding: 15 tot 50 dagen).1 Het verloop van een hepatitis A-infectie is uiterst variabel, variërend van een asymptomatische infectie tot icterische hepatitis en de dood.

De aanwezigheid van antilichamen tegen HAV biedt bescherming tegen hepatitis A-infectie. De laagste titer die nodig is om bescherming te bieden, is echter niet vastgesteld.

Klinische studies

Pediatrische effectiviteitsstudies

De beschermende werkzaamheid van HAVRIX is aangetoond in een dubbelblind, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek bij schoolkinderen (leeftijd 1 tot 16 jaar) in Thailand die een hoog risico liepen op besmetting met HAV. In totaal werden 40.119 kinderen gerandomiseerd om te worden gevaccineerd met ofwel HAVRIX 360 EL.U. ofwelENGERIX-B 10 mcg op 0, 1, en 12 maanden. Hiervan kregen 19.037 kinderen 2 doses HAVRIX (0 en 1 maand) en 19.120 kinderen kregen 2 doses controlevaccin, ENGERIX-B (0 en 1 maand). In totaal kwamen 38.157 kinderen op dag 138 in de bewaking en werden nog eens 8 maanden geobserveerd. Aan de hand van het protocol-gedefinieerde eindpunt ( ≥ 2 dagen afwezigheid van school, ALT niveau > 45U/mL, en een positief resultaat in de HAVAB-M test), traden 32 gevallen van klinische hepatitis A op in de controlegroep. In de HAVRIX-groep werden 2 gevallen vastgesteld. Deze 2 gevallen waren mild in termen van zowel biochemische als klinische indices van hepatitis A ziekte. Het berekende werkzaamheidspercentage voor de preventie van klinische hepatitis A was dus 94% (95% betrouwbaarheidsinterval: 74,98).

In uitbraakonderzoeken die tijdens de proef plaatsvonden, deden zich 26 klinische gevallen van hepatitis A voor (van de in totaal 34 die tijdens de proef optraden). Er deden zich geen gevallen voor bij gevaccineerden die HAVRIX kregen.

Met aanvullende virologische en serologische analyses achteraf werd de werkzaamheid van HAVRIX bevestigd. Tot 3 bijkomende gevallen van milde klinische ziekte kunnen zich bij gevaccineerden hebben voorgedaan. Met de beschikbare tests kon noch bewezen, noch ontkend worden dat deze ziekten door het HAV veroorzaakt waren. Door deze gevallen mee te rekenen, zou de berekende werkzaamheid voor preventie van klinische hepatitis A 84% (95% CI: 60, 94) bedragen.

Immunogeniciteit bij kinderen en adolescenten

Immuunrespons op HAVRIX 720 EL.U./0.5 ml op de leeftijd van 11 tot 25 maanden (Studie HAV 210)

In deze prospectieve, open-label, multicenter studie kregen 1.084 kinderen studievaccin toegediend in een van de 5 groepen:

1. Kinderen van 11 tot 13 maanden die HAVRIX kregen volgens een 0- en 6-maanden schema;
2. Kinderen van 15 tot 18 maanden die HAVRIX kregen volgens een 0- en 6-maanden schema;
3. Kinderen van 15 tot 18 maanden die HAVRIX kregen in combinatie met INFANRIX en het conjugaatvaccin tegen Haemophilus b (Hib) (niet langer toegelaten in de VS) in maand 0 en HAVRIX in maand 6;
4. kinderen van 15 tot 18 maanden die INFANRIX kregen toegediend in combinatie met Hib-conjugaatvaccin op maand 0 en HAVRIX op maand 1 en 7;
5. kinderen van 23 tot 25 maanden die HAVRIX kregen volgens een 0- en 6-maanden schema.

Van de proefpersonen in alle groepen was 52% man; 61% van de proefpersonen was blank, 9% was zwart, 3% was Aziatisch, en 27% behoorde tot een andere raciale/etnische groep. De respons op het vaccin tegen hepatitis A-antilichamen en de GMT’s, berekend op de responders voor de groepen 1, 2 en 5, zijn weergegeven in tabel 2. De vaccinrespons was vergelijkbaar tussen de 3 leeftijdsgroepen die HAVRIX kregen. One month after the second dose of HAVRIX, the GMT in each of theyounger age groups (11 to 13 and 15 to 18 months of age) was shown to besimilar to that achieved in the 23 to 25 months of age group.

Table 2: Anti-Hepatitis A Immune Response Following 2Doses of HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Administered 6 Months Apart in Children Giventhe First Dose of HAVRIX at 11 to 13 Months of Age, 15 to 18 Months of Age, or23 to 25 Months of Age

Age group	N	Vaccine Response		GMT (mIU/mL)
		%	95% CI
11-13 months (Group 1)	218	99	97, 100	1,461a
15-18 months (Group 2)	200	100	98, 100	1,635a
23-25 months (Group 5)	211	100	98, 100	1,911
Vaccine response = Seroconversion (anti-HAV ≥ 15mlU/mL ) in children initiallyseronegative or at least the maintenance of the pre-vaccination anti-HAVconcentration in initially seropositive children. CI = Confidence Interval; GMT = Geometric mean antibody titer. a Calculated on vaccine responders one month post-dose 2. GMTs inchildren 11 to 13 months of age and 15 to 18 months of age were non-inferior (similar) to the GMT in children 23 to 25 months of age (i.e., the lower limitof the two-sided 95% CI on the GMT ratio for Group 1/Group 5 and for Group2/Group 5 were both ≥ 0.5).

In 3 aanvullende klinische studies (HAV 232, HAV 220, enHAV 231), kregen kinderen ofwel 2 doses HAVRIX alleen, ofwel de eerste dosis HAVRIX gelijktijdig toegediend met andere routinematig in de VS aanbevolen vaccins, gevolgd door een tweede dosis HAVRIX. Na de tweede dosis HAVRIX waren er geen aanwijzingen voor interferentie met de anti-HAV-respons bij de kinderen die gelijktijdig vaccins toegediend kregen in vergelijking met de kinderen die alleen HAVRIX kregen.

Immuunrespons op HAVRIX 360 EL.U. bij personen van 2 tot 18 jaar

In 6 klinische studies kregen 762 personen van 2 tot 18 jaar 2 doses HAVRIX (360 EL.U.) met een tussentijd van 1 maand (GMT varieerde van 197 tot 660 mIU/mL). Negenennegentig procent van de personen seroconverteerde na 2 doses. Wanneer 6 maanden na de eerste dosis een derde dosis HAVRIX 360 EL.U. werd toegediend, waren alle proefpersonen 1 maand na de derde dosis seropositief (anti-HAV ≥ 20 mIE/mL), waarbij de GMT’s stegen tot een bereik van 3.388 tot 4.643 mIE/mL. In 1 studie waarin kinderen nog eens 6 maanden werden gevolgd, bleven alle proefpersonen seropositief.

Immuunrespons op HAVRIX 720 EL.U./0,5 ml bij personen van 2 tot 19 jaar

In 4 klinische studies werden 314 kinderen en adolescenten van 2 tot 19 jaar geïmmuniseerd met 2 doses HAVRIX 720 EL.U./0,5 ml die met een tussenpoos van 6 maanden werden toegediend. Een maand na de eerste dosis varieerde de seroconversie (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL ) van 96,8% tot 100%, met GMT’s van 194 mIU/mL tot 305 mIU/mL. In studies waarin sera werden verkregen 2 weken na de initiële dosis, varieerde de seroconversie van 91,6% tot 96,1%. Een maand na de boosterdosis op maand 6 waren alle proefpersonen seropositief, met GMTs variërend van 2.495 mIU/mL tot 3.644 mIU/mL.

In een aanvullende studie waarin de boosterdosis werd uitgesteld tot 1 jaar na de initiële dosis, was 95,2% van de proefpersonen seropositief vlak voor de toediening van de boosterdosis. Een maand later waren alle proefpersonen seropositief, met een GMT van 2.657 mIU/mL.

Immunogeniciteit Bij Volwassenen

Meer dan 400 gezonde volwassenen van 18 tot 50 jaar in 3 klinische studies kregen een enkele dosis van 1440 EL.U. van HAVRIX. Alle proefpersonen waren bij aanvang seronegatief voor hepatitis A-antilichamen. Specifieke humorale antilichamen tegen HAV werden opgewekt bij meer dan 96% van de proefpersonen, gemeten 1 maand na vaccinatie. Op dag 15 was 80% tot 98% van de gevaccineerden reeds geseroconverteerd (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL ).GMTs van seroconverteerders varieerden van 264 tot 339 mIU/mL op dag 15 en stegen tot een bereik van 335 tot 637 mIU/mL 1 maand na vaccinatie.

De GMTs verkregen na een enkele dosis HAVRIX zijn minstens enkele malen hoger dan verwacht na ontvangst van immuneglobuline.

In een klinische studie waarbij 2.5 tot 5 maal de standaarddosis immuunglobuline (standaarddosis = 0,02 tot 0,06 ml/kg), was de GMT bij de ontvangers 146 mIU/mL 5 dagen na toediening, 77 mIU/mL in maand 1, en 63 mIU/mL in maand 2.

In 2 klinische trials waarin een boosterdosis van 1440EL.U. werd gegeven 6 maanden na de initiële dosis, was 100% van de gevaccineerden (n =269) seropositief 1 maand na de boosterdosis, met GMT’s variërend van 3.318 mIU/mL tot 5.925 mIU/mL. De titers die met deze extra dosis werden verkregen, benaderden die welke verscheidene jaren na natuurlijke infectie werden waargenomen.

In een subset van gevaccineerden (n = 89) wekte een enkele dosis HAVRIX 1440 EL.U. specifieke anti-HAV neutraliserende antilichamen op bij meer dan 94% van de gevaccineerden, gemeten 1 maand na vaccinatie. De neutraliserende antilichamen bleven bestaan tot maand 6. Honderd procent van de gevaccineerden had neutraliserende antilichamen wanneer die 1 maand na een boosterdosis werden gemeten die op maand 6 werd gegeven.

Immunogeniciteit van HAVRIX werd bestudeerd bij personen metchronische leverziekte van verschillende etiologie. 189 gezonde volwassenen en 220 volwassenen met ofwel chronische hepatitis B (n = 46), chronische hepatitis C (n = 104), ofwel matige chronische leverziekte van een andere etiologie (n = 70) werden gevaccineerd met HAVRIX 1440 EL.U. volgens een 0- en 6-maanden schema. De laatste groep bestond uit alcoholischecirrose (n = 17), auto-immuunhepatitis (n = 10), chronischehepatitis/cryptogene cirrose (n = 9), hemochromatose (n = 2), primairebiliaire cirrose (n = 15), primaire scleroserende cholangitis (n = 4), en niet gespecificeerd (n = 13). Op elk tijdstip waren de geometrisch gemiddelde antilichaamtiters (GMTs) lager bij personen met chronische leverziekte dan bij gezonde personen.Op maand 7 varieerden de GMTs van 478 mIU/mL (chronische hepatitis C) tot 1.245 mIU/mL (gezond). Een maand na de eerste dosis waren de seroconversiepercentages bij volwassenen met chronische leverziekte lager dan bij gezonde volwassenen. Echter, 1 maand na de boosterdosis op maand 6, waren de seroconversiepercentages vergelijkbaar in alle groepen; de percentages varieerden van 94,7% tot 98,1%. De relevantie van deze gegevens voor de duur van de door HAVRIX geboden bescherming is onbekend.

Bij personen met een chronische leverziekte waren de lokale reacties op de injectieplaats met HAVRIX vergelijkbaar in alle 4 groepen, en er werden geen ernstige ongewenste voorvallen gemeld die aan het vaccin werden toegeschreven bij personen met een chronische leverziekte.

Duration Of Immunity

De duur van immuniteit na een volledig schema van immunisatie met HAVRIX is niet vastgesteld.

Immune Response To Concomitantly Administered Vaccines

In 3 klinische studies werd HAVRIX gelijktijdig toegediend met andere routinematig in de VS aanbevolen vaccins: Studie HAV232: Difterie- en tetanustoxoïden- en acellulair pertussisvaccin (INFANRIX, DTaP) en Haemophilus b (Hib) conjugaatvaccin (tetanustoxoïdconjugaat) (geproduceerd door sanofi pasteur SA); studie HAV 220: Pneumococcal7-valent conjugaatvaccin (PCV-7) (geproduceerd door Pfizer), en studie HAV 231: MMR- en varicella-vaccins.

Gezamenlijke toediening met DTaP en Hib Conjugaat Vaccin (Studie HAV 232)

In deze Amerikaanse multicenter studie, werden 468 proefpersonen, kinderen van 15 maanden oud gerandomiseerd om te ontvangen: Groep 1) HAVRIX in combinatie metINFANRIX en Hib-conjugaatvaccin (n = 127); Groep 2) INFANRIX en Hib-conjugaatvaccin alleen gevolgd door een eerste dosis HAVRIX een maand later (n = 132); of Groep 3) HAVRIX alleen (n = 135). Alle proefpersonen kregen 6 tot 9 maanden na de eerste dosis een tweede dosis van alleen HAVRIX. Onder de proefpersonen in alle groepen samen was 53% man; 64% van de proefpersonen was blank, 12% was zwart, 6% was Hispanic, en 18% behoorde tot een andere raciale/etnische groep.

Er was geen bewijs voor verminderde antilichaamrespons op difterie- en tetanustoxoïden (percentage proefpersonen met antilichaamconcentraties ≥ 0,1mIU/mL tegen elk antigeen), pertussisantigenen (percentage proefpersonen met een serorespons, antilichaamconcentraties ≥ 5 EL.U./mL bij seronegatieve personen of antilichaamconcentratie na vaccinatie ≥ 2 maal de antilichaamconcentratie vóór vaccinatie bij seropositieve personen, en GMT’s), of Hib (percentage personen met antilichaamconcentraties ≥ 1 mcg/mL tegen polyribosyl-ribitolfosfaat, PRP) wanneer HAVRIX gelijktijdig werd toegediend met INFANRIX en Hib-conjugaatvaccin (Groep 1) in vergelijking met INFANRIX en Hib-conjugaatvaccin dat samen werd toegediend (Groep 2).

Gezamenlijke toediening met het pneumokokken 7-voudig geconjugeerd vaccin (Studie HAV 220)

In deze multicenter studie in de VS werden 433 kinderen van 15 maanden gerandomiseerd naar: Groep 1) HAVRIX toegediend samen met PCV-7-vaccin (n = 137); Groep 2) HAVRIX alleen toegediend (n = 147); of Groep 3) PCV-7-vaccin alleen toegediend (n = 149) gevolgd door een eerste dosis HAVRIX een maand later. Alle proefpersonen kregen 6 tot 9 maanden na de eerste dosis een tweede dosis HAVRIX. Van de personen in alle groepen samen was 53% vrouw; 61% van de personen was blank, 16% was Hispanic, 15% was zwart, en 8% behoorde tot een andere raciale/etnische groep.

Er was geen bewijs voor een verminderde antilichaamrespons tegenPCV-7 (GMC voor elk serotype) wanneer HAVRIX gelijktijdig werd toegediend metPCV-7 vaccin (Groep 1) in vergelijking met PCV-7 dat alleen werd toegediend (Groep 3).

Gelijktijdige toediening met MMR- en Varicella-vaccins (Studie HAV 231)

In een multicenter studie in de VS was er geen bewijs voor interferentie in de immuunrespons op MMR- en varicella-vaccins (het percentage proefpersonen met voorgespecificeerde seroconversie/seroresponsniveaus) die op 15 maanden leeftijd gelijktijdig met HAVRIX werden toegediend in vergelijking met de respons wanneer MMR- en varicella-vaccins zonder HAVRIX werden toegediend.