Heartslagvariabiliteit en cardiovasculaire reflextests voor de beoordeling van autonome functies bij pre-eclampsie
Abstract
Afwijkingen in de autonome cardiovasculaire controle blijken een belangrijke etiologische rol te spelen bij pre-eclampsie. De huidige studie werd ontworpen om de autonome functies te evalueren bij preeclampsie zwangere vrouwen en de waarden te vergelijken met normotensieve zwangere en gezonde niet-zwangere controles. De autonome functies werden beoordeeld door cardiovasculaire reflextesten en door analyse van de hartslagvariabiliteit (HRV). De cardiovasculaire reflextesten bestonden uit een diepe ademhalingstest (DBT) en een liggende tot staande test (LST). HRV werd geanalyseerd in zowel het tijddomein als het frequentiedomein om de toon van het autonome zenuwstelsel naar het hart te kwantificeren. De metingen in het tijdsdomein omvatten standaardafwijking van normale R-R-intervallen (SDNN) en vierkantswortel van gemiddelde gekwadrateerde verschillen van opeenvolgende R-R-intervallen (RMSSD). In het frequentiedomein maten we totaal vermogen (TP), hoogfrequent (HF) vermogen, laagfrequent (LF) vermogen, en LF/HF ratio. Cardiovasculaire reflextesten toonden een significant parasympatisch deficit aan bij preeclamptische vrouwen. Onder de parameters van HRV had de preeclamptische groep lagere waarden van SDNN, RMSSD, TP, HF en LF (ms2) en een hogere waarde van LF in genormaliseerde eenheden samen met een hoge LF/HF ratio in vergelijking met normotensieve zwangere en niet-zwangere controles. Bovendien hadden normotensieve zwangere vrouwen lagere waarden van SDNN, TP, en LF component in zowel absolute kracht als genormaliseerde eenheden in vergelijking met niet-zwangere vrouwen. De resultaten bevestigen dat een normale zwangerschap gepaard gaat met autonome stoornissen, die in het geval van zwangerschapsvergiftiging worden verergerd.
1. Inleiding
Preeclampsie, een syndroom dat 5% tot 7% van de zwangerschappen treft, wordt gekenmerkt door nieuwe hypertensie en proteïnurie die zich ontwikkelen na 20 weken zwangerschap bij een voorheen normotensieve en niet-proteïnurische vrouw. Het is een belangrijke oorzaak van maternale en foetale morbiditeit en mortaliteit. Helaas is de precieze pathofysiologie van deze veelzijdige aandoening nog steeds onduidelijk. Eerdere studies hebben aangetoond dat een veranderde autonome functie een cruciale rol kan spelen bij de ontwikkeling van pre-eclampsie. Hoewel verschillende methoden zijn gebruikt om de autonome cardiovasculaire controle bij preeclampsie te beoordelen, zijn de beschikbare gegevens schaars en bieden zij tegenstrijdige informatie over de status van autonome functies bij preeclampsie tijdens de zwangerschap. Sommige studies hebben bewijs geleverd voor een rol van autonome disfunctie bij preeclampsie , maar de studie van Eneroth en Storck toonde geen significant verschil aan tussen preeclamptische vrouwen en normotensieve zwangere vrouwen wat betreft de frequentiedomeinparameters van HRV. Bovendien blijft de rol van twee divisies van het autonome zenuwstelsel bij preeclampsie controversieel, waarbij één onderzoek een toename van sympatische activiteit bij preeclampsie vaststelde, terwijl een ander onderzoek het beschreef als een toestand van sympatische hyperactiviteit met verminderde parasympatische controle van de hartslag. De cardiale autonome functies kunnen worden beoordeeld door een combinatie van cardiovasculaire reflextests en hartslagvariabiliteitstests (HRV). Beide tests zijn kwantitatief, reproduceerbaar, niet-invasief en veilig, met minimale risico’s, als die er al zijn, voor de moeder en de foetus. HRV is een maat voor de cardiale autonome tonus en cardiovasculaire reflextests meten reflexveranderingen in de hartslag en de bloeddruk als reactie op gestandaardiseerde stimuli en beoordelen dus de cardiovasculaire reactiviteit op stress. Een combinatie van HRV- en cardiovasculaire reflextests kan een uitgebreide, allesomvattende beoordeling van de cardiale autonome functies opleveren. Voor zover wij weten is er echter nog geen eerdere studie geweest waarbij een combinatie van HRV en autonome cardiovasculaire reflextesten werd gebruikt voor de beoordeling van autonome functies bij pre-eclampsie. Het huidige onderzoek werd dus opgezet om de omvang en het patroon van autonome disfunctie bij preeclampsie te verduidelijken met behulp van zowel HRV als conventionele cardiovasculaire reflextesten en om deze cardiovasculaire indices te vergelijken met die bij normale zwangere en niet-zwangere vrouwen. In cardiovasculaire reflextesten evalueerden we de cardiovagale functie door het meten van de hartslagreactie op diep ademhalen en staan, terwijl de bloeddrukreactie op staan werd gemeten als een index van adrenerge functie. De resultaten van de huidige studie kunnen leiden tot een beter begrip van de cardiovasculaire regulatie bij zwangerschapsvergiftiging en kunnen mogelijk bepalen of autonome testen nuttig kunnen zijn om een onderscheid te maken tussen normale en hypertensieve zwangerschap en of ze van belang kunnen zijn bij de vroege identificatie van patiënten met een verhoogd risico op zwangerschapsvergiftiging zodat de beste prenatale zorg voor zowel de moeder als haar baby kan worden geboden.
2. Methoden
2.1. Proefpersonen
Aan de studie namen 120 vrouwen deel: 40 vrouwen met preeclampsie, 40 normotensieve zwangere vrouwen die qua leeftijd, zwangerschapsduur en body mass index overeenkwamen met de preeclamptische vrouwen, en 40 gezonde niet-zwangere vrouwen van vergelijkbare leeftijd. Preeclampsie werd gedefinieerd als het optreden van hypertensie (systolische bloeddruk ≥140 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥ 90 mm Hg) na 20 weken zwangerschap bij een vrouw die daarvoor normotensief was, en proteïnurie (aanwezigheid van 300 mg of meer proteïne in 24-uurs urinemonster of ≥ 2+ op dipstick) . De uitsluitingscriteria waren meerlingzwangerschap, diabetes mellitus, chronische hypertensie, leveraandoeningen, schildklieraandoeningen, auto-immuunziekten, nierziekten en ontstekingsziekten. Alle zwangere vrouwen werden gerekruteerd uit de prenatale kliniek van de afdeling Verloskunde en Gynaecologie, VMMC & Safdarjung Ziekenhuis en gezonde niet-zwangere controles werden willekeurig geselecteerd uit het personeel van het ziekenhuis. De cardiale autonome functietesten werden uitgevoerd op de afdeling Fysiologie, VMMC & Safdarjung Hospital, New Delhi, India.
2.2. Study Design
De studie kreeg ethische goedkeuring van de Institutionele Ethische Commissie van het VMMC en het Safdarjung Ziekenhuis, New Delhi, India. Alle deelnemers gaven schriftelijk geïnformeerde toestemming voor hun deelname aan het onderzoek. Op de dag van de test werd een gedetailleerde medische geschiedenis afgenomen, samen met demografische en antropometrische variabelen. De cardiale autonome functietesten omvatten cardiovasculaire reflextesten en analyse van de variabiliteit van de hartslag. De tests werden ’s morgens uitgevoerd na 10 minuten rugligging in een rustige kamer met een kamertemperatuur van 22°C tot 24°C. De proefpersonen werden geïnstrueerd 12 uur voor de test geen thee of cafeïne te gebruiken en werden verzocht zich ten minste 2 uur na een licht ontbijt in het laboratorium te melden. Vóór de opname werden de bloeddruk en de hartslag in rust gemeten in de comfortabele rugligging.
2.2.1. Hartslagvariabiliteit (HRV)
HRV-parameters werden afgeleid van 5-minuten elektrocardiogram (ECG) opnamen in afleiding II configuratie in rugligging met behulp van Powerlab data-acquisitiesysteem, AD Instruments. De proefpersonen werd gevraagd zich te ontspannen, normaal te ademen en zich te onthouden van bewegen, praten of slapen tijdens de procedure. De metingen in het tijdsdomein omvatten SDNN en RMSSD, beide uitgedrukt in milliseconden (ms). HRV-indices in het frequentiedomein werden berekend met behulp van Fast Fourier Transformatie en omvatten zeer laagfrequent (VLF) vermogen, laagfrequent (LF) vermogen (0,04-0,15 Hz), hoogfrequent (HF) vermogen (0,15-0,4 Hz), en totaal vermogen (TP). De meting van TP, VLF, LF en HF geschiedde in absolute eenheden, uitgedrukt in ms2. LF en HF werden echter ook gemeten in genormaliseerde eenheden (nu), die de relatieve waarde van elke vermogenscomponent weergeven in verhouding tot het totale vermogen minus de VLF-component. Normalisatie vermindert het effect van de veranderingen in het totale vermogen op de waarden van de LF- en HF-componenten en geeft een evenwichtig gedrag weer van twee divisies van de autonome innervatie. De verhouding van LF- tot HF-vermogen werd ook berekend als een maat voor het sympathovagale evenwicht. SDNN is een maat voor de gecombineerde sympathische en parasympathische activiteit, en RMSSD vertegenwoordigt de parasympathische activiteit. In het frequentiedomein geeft LF-vermogen een mengeling van actie van sympatische en parasympathische componenten op de hartslag aan, met een overwicht van sympatische componenten, terwijl HF-vermogen parasympathische modulatie van de hartslag weergeeft.
2.2.2. Cardiovasculaire autonome reflextests
Cardiovasculaire reflextests omvatten een diepe ademhalingstest en een liggende tot staande test. De hartslagreactie bij diep ademhalen (delta-hartslag en expiratie-inspiratieverhouding) en bij staan (30:15-verhouding) weerspiegelt de parasympathische modulatie, terwijl de systolische bloeddrukreactie bij staan werd gebruikt als maat voor de sympathische functie. Tijdens de tests werden ECG in afleiding II en stethografische respiratoire tracings verkregen op de studentenfysiograaf, voor het bewaken van respectievelijk de hartslag en de ademhaling, en de bloeddruk (BP) werd geautomatiseerd bewaakt met Omron-apparatuur. De procedure voor de reflextesten is als volgt:
Diepe ademhalingstest (DBT): de patiënt zat rustig en werd geïnstrueerd om soepel, langzaam en diep te ademen met 6 ademhalingen per minuut. (5 seconden inademing en 5 seconden uitademing), een snelheid die een maximale variatie van de hartslag veroorzaakt. De hartslag werd gemeten aan de hand van het ECG. De delta-hartfrequentie was het verschil tussen de maximale en minimale hartfrequentie tijdens de inademing en de uitademing, gemiddeld over 6 cycli. E: I ratio was de verhouding tussen het langste R-R interval tijdens de uitademing en het kortste R-R interval tijdens de inademing, gemiddeld over 6 cycli.
Liggen tot staan test (LST): hartslag en BP reacties op staan werden geregistreerd. De proefpersoon kreeg de opdracht om binnen 3 s op te staan en de bloeddruk en hartslag werden geregistreerd op de uitgangswaarde en op 0,5, 1, 2, en 4 minuten na het opstaan. De 30:15 ratio werd berekend als de verhouding tussen het langste R-R interval op of rond de 30e tel en het kortste R-R interval op of rond de 15e tel. Het verschil tussen de systolische bloeddruk (SBP) in rust en de laagste SBP na het staan werd genoteerd.
2.3. Statistische analyse
Statistische analyse werd uitgevoerd door het SPSS programma voor Windows, versie 17.0. Continue variabelen werden gepresenteerd als gemiddelde ± SD, en categorische variabelen werden gepresenteerd als absolute aantallen en percentages. Vóór de statistische analyse werden de gegevens gecontroleerd op normaliteit met behulp van de Shapiro-Wilk test. Normaal verdeelde continue variabelen werden vergeleken met behulp van ANOVA. Indien de F-waarde significant was en de variantie homogeen, werd de Tukey multiple vergelijkingstest gebruikt om de verschillen tussen de afzonderlijke groepen te beoordelen; zo niet, werd de T2-test van Tamhane gebruikt. De Kruskal Wallis test werd gebruikt voor de variabelen die niet normaal verdeeld waren en verdere vergelijkingen werden gedaan met behulp van Mann-Whitney U test. Categoriale variabelen werden geanalyseerd met de chi kwadraat toets. Voor alle statistische tests werd een p-waarde van minder dan 0,05 genomen om een significant verschil aan te geven.
3. Resultaten
Tabel 1 toont de basislijn karakteristieken van de proefpersonen. De drie groepen waren goed op elkaar afgestemd wat betreft leeftijd. Bovendien verschilde de preeclamptische groep niet significant van de normotensieve zwangere vrouwen met betrekking tot de zwangerschapsduur en de body mass index. Echter, vrouwen met preeclampsie hadden een significant hogere BMI vergeleken met niet-zwangere vrouwen. Zoals verwacht waren de waarden van de systolische en diastolische bloeddruk en de hartslag significant hoger in de preeclampsie groep in vergelijking met de normotensieve zwangere en niet-zwangere vrouwen.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Values are expressed as mean ± standard deviation; n, number of subjects; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; p < 0.05 versus normal non pregnant females; < 0.05 versus normotensive pregnant females.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis of time domain parameters of HRV revealed a significantly less SDNN as well as RMSSD in preeclamptic group in comparison to normotensive pregnant and nonpregnant females. Furthermore, value of SDNN in normotensive pregnant females was significantly lower compared to nonpregnant group (Figure 1).
(a)
(b)
(a)
(b)
Representative recordings of spectrum power of heart rate are depicted in Figure 2. Spectrale analyse toonde significant lagere waarden van totaal vermogen (TP), HF (ms2), LF (ms2) HF (nu), en hogere waarden van LF nu en LF/HF ratio in de pre-eclampsie groep vergeleken met de normotensieve zwangere en niet-zwangere groep. Bovendien vertoonden normotensieve zwangere vrouwen significant minder TP, LF (ms2), en LF (nu) in vergelijking met niet-zwangere vrouwen (figuren 3 en 4).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(a)
(b)
Table 2 depicts the results of cardiovascular reflex tests in different groups. Cardiovagal control as measured by 30: 15 ratio during LST, delta heart rate, and E: I ratio during DBT was significantly reduced in preeclamptic women as compared to normotensive pregnant and nonpregnant groups. However, blood pressure response to standing, which is a measure of adrenergic function, was comparable in all three groups.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Values are expressed as mean ± standard deviation; n, number of subjects; 30:15 ratio, immediate heart rate response to standing; p < 0.05 versus normal non pregnant females; < 0.05 versus normotensive pregnant females.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussion
Although individual change in autonomic tone and cardiovascular reactivity has been reported in previous studies, to the best of our knowledge, this is the first study in preeclamptic women in which resting cardiac autonomic tone as well as cardiovascular reactivity to stress was evaluated by employing a combination of HRV and cardiovascular reflex tests. De huidige studie toonde een significant parasympatisch tekort, sympatische hyperactiviteit en sympathovagale onevenwichtigheid aan bij preeclamptische vrouwen in vergelijking met normotensieve zwangere en niet-zwangere controles. Parasympathische afname blijkt uit significant lagere waarden van RMSSD, HF (ms2), en HF (nu) in de preeclamptische groep. Verhoogde LF (nu) wijst op een hogere sympatische invloed, terwijl een hogere LF/HF ratio wijst op een sympathovagale onevenwichtigheid, bijgedragen door sympatische dominantie en vagale terugtrekking bij vrouwen met preeclampsie. Resultaten van cardiovasculaire reflex testen toonden een verminderde parasympatische met een vergelijkbare sympatische controle van de hartslag bij preeclamptische vrouwen in vergelijking met de andere twee groepen. De drie groepen waren goed gematcht voor leeftijd en er was geen verschil in BMI en zwangerschapsduur tussen de twee zwangere groepen, waardoor de effecten van deze verstorende factoren werden geminimaliseerd.
Onze bevindingen van HRV zijn consistent met een aantal van de eerdere studies op dit gebied . Onderzoek door Yang et al. toonde een lagere waarde van HF en een hogere LF/HF ratio aan bij preeclamptische vrouwen in vergelijking met normale zwangere en niet-zwangere vrouwen. Anderzijds waren er studies met bevindingen die in contrast stonden met onze resultaten, zoals die van Eneroth en Storck, die significant langere NN-intervallen waarnamen maar vergelijkbare waarden van frequentiedomeinparameters van HRV bij patiënten met preeclampsie . Bovendien toonde een studie van Weber et al. een verhoogde HRV en hogere waarden van SDNN en RMSSD aan bij vrouwen met late maar niet vroege pre-eclampsie in vergelijking met gezonde controles. De auteurs suggereerden een betere aanpassing van het autonome zenuwstelsel bij late pre-eclampsie. De tegenstrijdige bevindingen van de twee bovengenoemde studies kunnen worden toegeschreven aan de relatief kleine steekproefomvang die in deze studies werd gebruikt. Bovendien evalueerden Eneroth en Storck de HRV door 24-uurs Holter ECG-monitoring.
Normotensieve zwangere vrouwen in onze studie vertoonden significant lagere waarden van SDNN, TP, LF (nu), en LF (ms2) in vergelijking met niet-zwangere vrouwen. Verlaging van SDNN en TP duidt op een verlaging van de totale HRV en een lage LF wijst op een verminderde sympathische modulatie van de hartslag. Deze bevindingen zijn consistent met de resultaten van Stein et al. en Ekholm et al. maar niet met Greenwood et al. die een verhoogde centrale sympathische output rapporteerden bij een normale zwangerschap. De uiteenlopende resultaten zouden te wijten kunnen zijn aan een verschillende methodologie, aangezien in de studie van Greenwood et al. de sympathische spierzenuwactiviteit werd gemeten met behulp van microneurografie, terwijl wij de sympathische toon in rust hebben beoordeeld door analyse van de HRV. Wat betreft cardiovasculaire reflex testen, toonde onze studie een significant verminderde parasympatische maar geen verschil in sympatische modulatie van de hartslag bij preeclamptische vrouwen in vergelijking met de andere twee groepen. Daarom vertoonden preeclamptische patiënten in onze studie een verlaagde vagale tonus en een verhoogde sympatische aandrijving in rust en een verder afgestompte parasympatische respons op stressvolle stimuli.
Aangezien de neurale component een belangrijke determinant is van de perifere vasculaire gladde spiertonus, kan sympatische hyperactiviteit, zoals waargenomen in onze studie, een belangrijke bijdragende factor zijn in de ontwikkeling van hypertensie en hypoperfusie bij preeclampsie. Naast sympatische overactiviteit draagt ook verminderde parasympatische cardiale controle in belangrijke mate bij tot de pathofysiologie van zwangerschapsvergiftiging, omdat gemeld werd dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd een overheersende parasympatische regulatie hebben, die een cruciale rol speelt in zwangerschapsgerelateerde regulatorische resetten, en zo bescherming biedt aan een gezonde zwangerschap. Met verminderde parasympatische innervatie is deze beschermende input er niet meer en bovendien verhoogt een verhoogde sympatische aandrijving de vasoconstrictortonus, wat een aanhoudende bloeddrukstijging induceert. Op basis van de resultaten van de huidige studie kunnen we geen sluitende uitspraak doen over de mogelijke reden van autonome ontregeling bij zwangerschapsvergiftiging, maar we kunnen alleen speculeren op basis van eerdere studies. Een mogelijke reden zou kunnen zijn dat, bij zwangerschapsvergiftiging, intermitterende hypoxie geassocieerd met dysritmische ademhaling en de daaruit voortvloeiende cardiopulmonale desynchronisatie resulteert in sympatische activatie, waardoor de vagale balans aanzienlijk vermindert. Een andere hypothese stelt dat, bij preeclampsie, de continue excitatie van het sympatische centrum een gevolg is van een vergrote zwangere baarmoeder.
Wat ook de reden is van de autonome disfunctie, preeclampsie kan gepaard gaan met ernstige gevolgen, waardoor zowel de mortaliteit als de morbiditeit van de moeder en de foetus toenemen. Preeclampsie kan een predispositie hebben voor vroegtijdige cardiovasculaire ziekte, en de kinderen van preeclampsie zwangerschappen kunnen een hoger risico hebben op beroerte, coronaire hartziekte, en metabool syndroom op latere leeftijd. Daarom is het van het grootste belang om preeclampsie effectief te behandelen. Niet-invasieve beoordeling van autonome functies in het begin van de zwangerschap kan helpen bij de voorspelling, tijdige diagnose en effectief beheer van preeclampsie, waardoor het risico van bijwerkingen en schade aan eindorganen bij deze patiënten wordt verminderd.
De huidige studie heeft bepaalde beperkingen die moeten worden vermeld. Ten eerste hebben we geen serum catecholamines gemeten of andere methoden om de autonome activiteit te beoordelen. Ten tweede is de HRV analyse in onze studie gebaseerd op 5 minuten ECG opname. Hoewel dit een korte opnameduur is, wordt dit aanbevolen door de Task Force van de European Society of Cardiology en de North American Society of Pacing and Electrophysiology. Bovendien, HRV en cardiovasculaire reflex tests gebruikt in onze studie zijn niet-invasieve, goed gevestigde, gevalideerde, en risicoloze metingen van de autonome status. Tenslotte hebben we geen ademhalingsfrequentie geregistreerd tijdens HRV metingen; voorafgaand aan de opname werden de proefpersonen echter geïnstrueerd om normaal te ademen en tijdens de opname werd de ademhaling gecontroleerd door directe inspectie.
5. Conclusie
De resultaten van onze studie tonen een vermindering van de autonome vagale modulatie en een toename van de sympatische autonome modulatie aan bij preeclampsie. Bovendien zagen we een vermindering van de totale HRV bij normotensieve zwangere vrouwen in onze studie, wat erop wijst dat zelfs een normale zwangerschap zonder complicaties gepaard gaat met een significant veranderde invloed op de autonome cardiovasculaire controle. Onze studie versterkt het standpunt dat het meten van de rustende autonome tonus door HRV en de reactiviteit op stressvolle stimuli, door cardiovasculaire reflextesten, relevant kunnen zijn voor vroege screening op zwangerschapsvergiftiging en voor klinische follow-up van patiënten van wie bekend is dat ze zwangerschapsvergiftiging hebben. Cardiovasculaire reflextesten en HRV zijn veilige, niet-invasieve metingen van autonome functies en deze testen hebben voldoende gevoeligheid om zelfs subklinische dysautonomie te detecteren. Reflextesten zijn tijdrovend en vereisen aanzienlijke medewerking van de patiënt. HRV-analyse is echter een betrouwbaar, gemakkelijk te gebruiken diagnostisch hulpmiddel voor autonome disfunctie.