Hypofosfatemie

Hypofosfatemie wordt gedefinieerd als een serumfosfaatgehalte van minder dan 2,5 mg/dL (0,8 mmol/L) bij volwassenen. Het normale serumfosfaatgehalte bij pasgeborenen en kinderen ligt aanzienlijk hoger, tot 7 mg/dL bij zuigelingen.

osfaat is van cruciaal belang voor een opmerkelijk breed scala van cellulaire processen. Het is een van de hoofdbestanddelen van het skelet, dat het bot minerale sterkte geeft. Fosfaat is een integraal bestanddeel van de nucleïnezuren waaruit DNA en RNA bestaan. Fosfaatbindingen van adenosinetrifosfaat (ATP) dragen de energie over die nodig is voor alle cellulaire functies. Het fungeert ook als buffer in botten, serum en urine.

Het toevoegen en verwijderen van fosfaatgroepen aan enzymen en eiwitten zijn gangbare mechanismen voor het reguleren van hun activiteit. Gezien de enorme invloed van dit mineraal is het niet verwonderlijk dat fosfaathomeostase een sterk gereguleerd proces is.

Fosfaat in het lichaam

Het grootste deel van het totale lichaamsfosfaat bevindt zich in botten als onderdeel van de gemineraliseerde extracellulaire matrix. Deze fosfaatpool is toegankelijk, zij het op een enigszins beperkte manier. Ongeveer 300 mg fosfaat per dag gaat het botweefsel in en uit. Overmatig verlies of het niet toevoegen van fosfaat aan het bot leidt tot osteomalacie.

Fosfaat is een overwegend intracellulair anion met een concentratie van ongeveer 100 mmol/L, hoewel de precieze intracellulaire concentratie moeilijk is vast te stellen. Het meeste intracellulaire fosfaat is ofwel gecomplexeerd of gebonden aan eiwitten en lipiden. In reactie op kinasen en fosfatasen, hechten en onthechten deze fosfaationen zich van verschillende moleculen, waardoor een constant verschuivende pool wordt gevormd. Intracellulair fosfaat is essentieel voor de meeste, zo niet alle, cellulaire processen; maar omdat de intracellulaire concentratie van fosfaat groter is dan de extracellulaire concentratie, is voor de binnenkomst van fosfaat in de cellen een vergemakkelijkt transportproces nodig.

Er zijn verschillende natriumgekoppelde transporteiwitten geïdentificeerd die intracellulaire opname van fosfaat mogelijk maken door gebruik te maken van de steile gradiënt van extracellulair naar intracellulair natrium. Type 1 natriumfosfaatcotransporters komen voornamelijk tot expressie in niercellen op de apicale membranen van proximale tubuluscellen en, mogelijk, de distale tubuluscellen. Zij kunnen naast fosfaat ook organische ionen transporteren en de geleiding van chloride stimuleren. Hun rol in de fosfaathomeostase is niet duidelijk. Andere plaatsen van expressie zijn de lever en de hersenen.

Type 2 natriumfosfaat cotransporters komen tot expressie in de nieren, botten, en darmen. In epitheliale cellen zijn deze transporters verantwoordelijk voor transepitheliaal transport, d.w.z. absorptie van fosfaat uit de darm en reabsorptie van fosfaat uit de nierbuisvloeistof. Type 2a transporters komen tot expressie in de apicale membranen van proximale tubuli van de nier, zijn zeer specifiek voor fosfaat, en worden gereguleerd door verschillende fysiologische mediatoren van fosfaathomeostase, zoals parathyroïdhormoon (PTH), dopamine, vitamine D, en fosfaat uit de voeding. Momenteel wordt aangenomen (voornamelijk op basis van dierstudies) dat deze transporters het meest kritisch zijn voor het behoud van de renale fosfaathomeostase. Een verminderde expressie of functie van deze transporters wordt geassocieerd met nefrolithiasis.

Type 2b transporters lijken sterk op, maar zijn niet identiek aan, type 2a transporters. Ze komen tot expressie in de dunne darm en worden gestimuleerd onder omstandigheden van fosfaattekort via de voeding en door vitamine D.

Type 2c transporters, aanvankelijk beschreven als groeigerelateerde fosfaattransporters, zijn een derde lid van de type 2 natriumfosfaat cotransporter familie. Ze komen uitsluitend tot expressie in het S1 segment van de proximale tubulus en zijn samen met type 2a transporters essentieel voor een normale fosfaat homeostase. Net als type 2a transporters worden ook type 2c transporters gereguleerd door voeding en PTH. Verlies van type 2c functie resulteert in erfelijke hypofosfatemische rachitis met hypercalciurie bij de mens, wat suggereert dat deze transporters een aanzienlijk prominentere rol spelen in de regulatie van fosfaat homeostase bij de mens dan bij knaagdieren.

Type 3 transporters (Pit1 en Pit2) werden aanvankelijk geïdentificeerd als virale transporteiwitten. Bijna alle cellen brengen natriumfosfaat cotransporters van type 3 tot expressie; daarom werd verondersteld dat deze transporters een huishoudelijke rol spelen in het verzekeren van voldoende fosfaat voor alle cellen. Recente studies wijzen echter in de richting van een meer specifieke rol voor Pit1 en Pit2, aangezien Pit1 betrokken is bij de ontwikkeling van vasculaire calcificaties en afwijkingen in Pit2 geassocieerd zijn met de ontwikkeling van choroid plexus calcificaties. De factoren die de activiteit van deze transporter-eiwitten reguleren zijn niet volledig bekend. Er zijn echter aanwijzingen dat deze transporters ook betrokken zijn bij de regulatie van het transepitheliale transport in de nieren en de darmen en bij de regulatie van de botmineralisatie.

Circulerend fosfaat bestaat als de eenwaardige of tweewaardige gehydrogeneerde soort. Omdat de ionisatieconstante van zuur (pK) van fosfaat 6,8 is, is bij de normale omgevings-pH van 7,4 het tweewaardige fosfaat 4 maal zo overheersend als het eenwaardige fosfaat. De serumfosfaatconcentratie varieert met de leeftijd, het tijdstip van de dag, de nuchtere toestand en het seizoen. De serumfosfaatconcentratie is hoger bij kinderen dan bij volwassenen; het referentiebereik is 4-7 mg/dL bij kinderen vergeleken met 3-4,5 mg/dL bij volwassenen. Er is een dagelijkse variatie, met de hoogste fosfaatspiegel rond het middaguur.

De serumfosfaatconcentratie wordt gereguleerd door voeding, hormonen, en fysische factoren zoals pH, zoals besproken in de volgende paragraaf. Belangrijk is dat, omdat fosfaat onder verschillende invloeden de cellen binnenkomt en verlaat, de serum fosfaatconcentratie mogelijk niet de werkelijke fosfaatvoorraden weergeeft. Vaak kunnen personen met alcoholisme die een ernstig tekort aan fosfaat hebben zich voor medische behandeling melden met een normale serum fosfaat concentratie. Pas na het voeden zal het serum fosfaatgehalte dalen, vaak abrupt tot gevaarlijk lage niveaus.

Fosfaat homeostase

Fosfaat is overvloedig aanwezig in de voeding. Een normale voeding levert ongeveer 1000-2000 mg fosfaat, waarvan tweederde wordt geabsorbeerd, voornamelijk in de proximale dunne darm. De absorptie van fosfaat kan worden verhoogd door de inname van vitamine D te verhogen en door een fosfaatarm dieet te volgen. Onder deze omstandigheden verhoogt de darm de expressie van natriumgekoppelde fosfaattransporters om de fosfaatopname te verhogen.

Regulatie van intestinaal fosfaattransport in het algemeen is slecht begrepen. Hoewel studies suggereerden dat het merendeel van de fosfaatopname in de dunne darm gebeurt via natriumonafhankelijke, ongereguleerde routes, suggereerden latere onderzoeken dat gereguleerde, natriumafhankelijke mechanismen een grotere rol zouden kunnen spelen in de totale intestinale fosfaatverwerking dan eerder werd aangenomen. Bovendien is het mogelijk dat darmcellen een rol spelen in de fosfaatverwerking in de nieren door de aanmaak van circulerende fosfaatverzadigende stoffen als reactie op de detectie van een fosfaatbelasting. Recente studies hebben bevestigd dat het vermogen van intestinaal fosfaattransport om renaal fosfaattransport te beïnvloeden PTH-afhankelijk is; het signaal naar de bijschildklier blijft echter onbekend.

De absorptie van fosfaat kan worden geblokkeerd door het gebruik van aluminium-, calcium- en magnesiumhoudende antacida die zonder recept verkrijgbaar zijn. Licht tot matig gebruik van dergelijke fosfaatbinders vormt over het algemeen geen bedreiging voor de homeostase van fosfaat, omdat de inname via de voeding veel groter is dan de behoefte van het lichaam. Zeer intensief gebruik van deze maagzuurremmers kan echter leiden tot aanzienlijke fosfaattekorten. Het fosfaatverlies in de ontlasting is gering (100-300 mg/d uit afgescheiden darmcellen en gastro-intestinale secreties). Deze verliezen kunnen echter dramatisch toenemen bij personen met ziekten die ernstige diarree of intestinale malabsorptie veroorzaken.

Botten verliezen ongeveer 300 mg fosfaat per dag, maar dat wordt meestal gecompenseerd door een opname van 300 mg. Het botmetabolisme van fosfaat wordt beïnvloed door factoren die de botvorming en -vernietiging bepalen, d.w.z. PTH, vitamine D, geslachtshormonen, zuur-base-evenwicht, en algemene ontsteking.

Het teveel aan ingenomen fosfaat wordt door de nieren uitgescheiden om de fosfaatbalans te handhaven. De belangrijkste plaats van de renale regulatie van de fosfaatuitscheiding is de vroege proximale niertubulus met enige bijdrage van de distale convoluole tubulus. In de proximale tubulus wordt de fosfaatreabsorptie door type 2 natriumfosfaat cotransporters gereguleerd door fosfaat, PTH en vitamine D. Een hoge fosfaatinname en verhoogde PTH-spiegels verminderen de fosfaatabsorptie in de proximale tubulus, waardoor de renale excretie toeneemt.

Omgekeerd verhogen een lage fosfaatinname, lage PTH-spiegels en hoge vitamine D-spiegels de fosfaatabsorptie in de proximale tubulus. Tot op zekere hoogte reguleert fosfaat zijn eigen regulatoren. Een hoge fosfaatconcentratie in het bloed zorgt voor een lagere expressie van sommige fosfaattransporterende stoffen, een lagere vitamine D productie en een hogere PTH secretie door de bijschildklier.

De fosfaatverwerking in de proximale tubuli is minder goed begrepen. PTH verhoogt de fosfaatabsorptie in de distale tubulus, maar de mechanismen waarmee dit gebeurt zijn onbekend. De uitscheiding van nierfosfaat kan ook verhoogd worden door toediening van lusdiuretica.

PTH en vitamine D waren voorheen de enige erkende regulatoren van het fosfaatmetabolisme. Er zijn echter verschillende nieuwe regulatoren van de minerale homeostase ontdekt door studies van serumfactoren die geassocieerd zijn met fosfaatverspillende syndromen zoals oncogene osteomalacie en de erfelijke vormen van hypofosfatemische rachitis.

De eerste die werd ontdekt was een fosfaatregulerend gen met homologieën aan endopeptidases op het X-chromosoom (PHEX), een neutraal endopeptidase dat gemuteerd is in het syndroom van X-gebonden hypofosfatemische rachitis. De kenmerken van dit syndroom (d.w.z. hypofosfatemie, fosfaatverspilling in de nieren, lage 1,25-dihydroxyvitamine D-spiegels) en het feit dat PHEX werd geïdentificeerd als een endopeptidase suggereerden de mogelijkheid dat PHEX verantwoordelijk zou kunnen zijn voor het katabolisme van een niet-PTH circulerende factor die het fosfaattransport in de proximale tubuli en het vitamine D-metabolisme reguleert. Een potentieel substraat voor PHEX werd vervolgens geïdentificeerd als fibroblast groeifactor 23 (FGF23).

Er zijn verschillende bewijzen die een fosfaturische rol voor FGF23 ondersteunen. Een ander syndroom van erfelijke hypofosfatemische rachitis, autosomaal dominante hypofosfatemische rachitis, wordt gekenmerkt door een mutatie in het FGF23-gen waardoor het eiwit resistent wordt voor proteolytische splitsing en dus vermoedelijk beter beschikbaar is voor remming van renaal fosfaattransport. Toediening van recombinant FGF23 veroorzaakt fosfaturie, en FGF23 knock-out muizen vertonen hyperfosfatemie.

Het syndroom van oncogene osteomalacie, gekenmerkt door verworven hypofosfatemische rachitis en nierfosfaatverspilling in samenhang met specifieke tumoren, is geassocieerd met overexpressie van FGF23. Interessant is dat in dit syndroom de overexpressie van FGF23 gepaard gaat met 2 andere fosfaturerende stoffen, matrix extracellular phosphoglycoprotein (MEPE) en frizzled related protein-4. De rol van deze 2 laatste eiwitten en hun relatie met FGF23 en PHEX zijn onbekend.

De fysiologische rol van FGF23 in de regulatie van fosfaat homeostase is nog in onderzoek. FGF23 wordt geproduceerd in verschillende soorten weefsel, waaronder hart, lever, schildklier/parathyroïd, dunne darm en botweefsel. De bron van circulerend FGF23 is niet onomstotelijk vastgesteld; de hoogste mRNA-expressie voor FGF23 bij muizen bevindt zich echter in het bot. De productie van FGF23 door osteoblasten wordt gestimuleerd door 1,25 vitamine D. Omgekeerd vertonen personen met X-gebonden hypofosfatemische rachitis een ongepast verlaagd niveau van 1,25 vitamine D als gevolg van FGF23-gemedieerde onderdrukking van 1-alpha hydroxylase activiteit.

Studies bij patiënten met chronische nierziekten en nierinsufficiëntie in het laatste stadium toonden aan dat FGF23 niveaus toenamen met afnemende creatinineklaring en toenemende plasma fosfor niveaus, lang voordat verhogingen in serum PTH niveaus werden waargenomen. Klotho, een transmembraaneiwit dat gesynthetiseerd wordt in de nier (voornamelijk in het distale nefron), is een essentiële cofactor voor de effecten van FGF23 op renale proximale tubulus cellen. Inactivatie of deletie van Klotho expressie resulteert in hyperfosfatemie en versnelde veroudering.

De relatie tussen deze 2 functies van Klotho blijft onbekend. Klotho heeft echter aantoonbare antioxiderende, antifibrotische en pro-overlevingseffecten in het hele lichaam.

Een studie toonde ook aan dat FGF23 niveaus snel afnamen na niertransplantatie, wat suggereert dat FGF23 door de nier wordt opgeruimd. Resterende FGF23 zou dus kunnen bijdragen aan de hypofosfatemie die vaak wordt gezien bij posttransplantatiepatiënten. Bij gezonde jonge mannen zonder nierziekte verhoogde de fosfaatinname de FGF23-spiegel niet significant, wat suggereert dat FGF23 mogelijk geen rol speelt in de acute fosfaathomeostase.

Een andere familie van fosfaat-regulerende factoren zijn de stanniocalcines (STC1 en STC2). Bij vissen, waar het voor het eerst werd beschreven, remt STC1 het binnendringen van calcium in het organisme via de kieuwen en de darmen. Bij zoogdieren stimuleert STC1 echter de fosfaatreabsorptie in de dunne darm en de proximale tubuli van de nieren en remt STC2 de promotoractiviteit van de natriumfosfaatcotransporter type 2, terwijl de effecten op de calciumhomeostase van minder grote omvang zijn. Er is zeer weinig bekend over de klinische betekenis van deze nieuw beschreven mineraalregulerende stoffen of over mogelijke interacties met de PTH-vitamine D as of met het fosfatonine-PHEX systeem.